[发明专利]一种帕博西尼的制备方法及其产品

说明书

一种帕博西尼的制备方法，包括如下步骤：1)将4‑(6‑氨基吡啶‑3‑基)哌嗪‑1‑羧酸叔丁酯溶于溶剂A中，加入碱性试剂，在0‑20℃条件下活化，加入6‑溴‑2‑氯‑8‑环戊基‑5‑甲基‑吡啶并[2,3‑D]嘧啶‑7(8H)‑酮，至反应完毕，调节溶液至酸性，降温过滤，取滤饼，干燥得到中间体Ⅰ；2)在惰性气体氛围下，将中间体Ⅰ、丁基乙烯醚溶于溶剂B中，在95‑105℃条件下经催化剂催化，至反应完毕，降温析晶，过滤，取滤饼经干燥得到中间体Ⅱ；3)将中间体Ⅱ溶于溶剂C中，加酸，至反应完毕，调节溶液至碱性，过滤，取滤液经离心得到目标产品帕博西尼。本发明通过调整反应参数并优化制备工艺流程，产品收率高、纯度好，工艺条件简单温和，适合工业化大规模生产。

技术领域

本发明涉及医药合成领域，特别涉及一种帕博西尼的制备方法及其产品。

背景技术

全球乳腺癌发病率自20世纪70年代末开始一直呈上升趋势。在美国，每8名妇女一生中就会有1人患乳腺癌。中国不是乳腺癌的高发国家，但近年来我国乳腺癌发病率的增长速度却高出高发国家1～2个百分点。据国家癌症中心和卫生部疾病预防控制局公布的乳腺癌发病数据显示：全国肿瘤登记地区乳腺癌发病率位居女性恶性肿瘤的第1位。

帕博西尼(palbociclib，也就是帕博西林)是美国辉瑞公司研发的新型细胞周期CDK抑制剂。它先于2015年2月3日获得FDA上市批准，用于既往未接受过系统治疗以控制晚期病情的绝经后女性雌激素受体阳性(ER+)、人表皮生长因子受体2阴性(HER2-)晚期或转移性乳腺癌的一线治疗。后于2016年2月19日，被FDA批准扩大适应症，联合氟维司群用于接受内分泌治疗后病情进展的激素受体阳性(HR+)、HER2-晚期或转移性乳腺癌的二线治疗。

帕博西尼的化学名称为6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-2-[[5-(哌嗪-1-基)吡啶-2-基]氨基]-8H-吡啶并[2,3-D]嘧啶-7-酮，CAS号为571190-30-2，结构式如Ⅲ所示：

目前，制备帕博西尼，通常是利用中间体Ⅱ合成帕博西尼后，再经过纯化得到目标产品，然而，目标产品的损失率达到20-30％，导致最终得到的目标产品得率偏低。此外，由于产品性质溶剂对其溶解度太低，因此在纯化时溶剂使用量很大，不利于工业化放大生产；溶剂使用量较大也不利于成本控制，环境友好度低；并且，目前使用的溶剂均为高沸点溶剂，在工业化生产时烘料极为不便。

发明内容

本发明的目的是针对现有技术的不足，提供一种帕博西尼的制备方法，通过调整反应参数并优化制备工艺流程，产品收率高、纯度好，工艺条件简单温和，适合工业化大规模生产。

本发明的技术方案是：一种帕博西尼的制备方法，具有以下步骤：

1)将4-(6-氨基吡啶-3-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯溶于溶剂A中，加入碱性试剂，在0-20℃条件下活化，加入6-溴-2-氯-8-环戊基-5-甲基-吡啶并[2,3-D]嘧啶-7(8H)-酮，至反应完毕，调节溶液至酸性，降温过滤，取滤饼，干燥得到中间体Ⅰ；

2)在惰性气体氛围下，将中间体Ⅰ、丁基乙烯醚溶于溶剂B中，在95-105℃条件下经催化剂催化，至反应完毕，降温析晶，过滤，取滤饼经干燥得到中间体Ⅱ，中间体Ⅱ经溶剂D重结晶，得到高纯中间体Ⅱ；

3)将高纯中间体Ⅱ溶于溶剂C中，加酸，至反应完毕，调节溶液至碱性，过滤，取滤液经离心得到目标产品帕博西尼。

2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤1)中溶剂A为四氢呋喃、甲苯、乙醚中的任一种或几种混合；步骤2)中溶剂B为叔丁醇、正丁醇、丙醇中的任一种或几种混合；步骤3)中溶剂C为丙酮与水的混合物，或者为四氢呋喃。

步骤1)所述碱性试剂为双-(三甲基硅基)胺锂或环己基氯化镁或异丙基氯化镁。