[发明专利]一种酶法拆分手性物质的方法有效

专利信息
申请号: 201811500754.8 申请日: 2018-12-10
公开(公告)号: CN109628508B 公开(公告)日: 2021-08-10
发明(设计)人: 李志刚;苏金芬;杨博;王永华;李振成;陈华勇 申请(专利权)人: 华南理工大学
主分类号: C12P7/62 分类号: C12P7/62;C12P13/02;C12P41/00
代理公司: 广州市华学知识产权代理有限公司 44245 代理人: 宫爱鹏
地址: 510640 广*** 国省代码: 广东;44
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摘要:
搜索关键词: 一种 拆分 手性 物质 方法
【说明书】:

发明属于生物工程与食品技术领域,公开了一种酶法拆分手性物质的方法,包括以下步骤:(1)配置脂肪酶浓度为1‑3000U/mL的酶液,向酶液中添加可溶性盐、亲水性溶剂和疏水性溶剂,配成三液相体系;所述疏水性溶剂中含有消旋型手性物构成的酯类或酰胺类化合物;(2)将三液相体系于搅拌条件下进行酶催化反应,反应结束后,静置或离心至分为三层,从上自下依次为上液层、中液层和下液层,水解后的单一旋光手性产物主要富集于中液层或下液层,上液层产物为另一含单一旋光手性产物的酯类或酰胺类产品。该方法具有能耗小、原料利用率高、反应条件温和等优点,解决了现有酶法手性拆分效率低、手性选择性差、回收率低、难于工业化的难题。

技术领域

本发明属于生物工程与食品技术领域,涉及到酶的分离与应用技术,特别涉及到利用酶法拆分手性物质的方法。

背景技术

近几十年,手性物质开发处于井喷发展期,世界上正在开发的药物中,三分之二以上是手性药物,目前其市场规模已超过2500亿美金。而以药效更高、副作用更小的单一手性药物取代传统混合消旋体药物已成为发展的必然趋势。我国虽然在手性物质上拥有大量的需求缺口和相关的基础资源,但由于技术落后,产品质量差等问题导致绝大部分相关产品难于与西方国家竞争,亟需产业升级。

目前单一构型异构体的制备主要通过诱导结晶或化学拆分法等方法对外消旋体的拆分,传统工艺通常采用手性拆分剂拆分,效率低,要经过多次反复精制才能达到标准。导致整个过程工艺极端复杂,成本极高等难题(J.Mol.Catal.B:Enzym.,2010,62(2):162-168,Org.Biomol.Chem.,2014,12,6634-6642,J.Mol.Catal.B:Enzym.,2010,65(1/4):49-51)。而酶法拆分具有条件温和、产品纯度高等优点,被寄予厚望,但是,一方面,手性产物与其对映体副产物的理化性质过于接近,使其难于通过常规分离手段将产物与副产物同步分离,来提高反应选择性。通过加入手性选择剂的萃取拆分虽有一定潜力,但脂肪酶催化属于界面催化,即使在双相体系中,其产物也会对反应具有较强的抑制作用,因而,难于利用现有体系解除产物抑制以提高催化效率。另一方面,手性拆分对产物的光学纯度要求又极高,通常情况下,单旋光性产物的纯度通常要大于99%,随着反应进行,目标底物含量逐渐降低,产物逐渐积累,导致大部分反应副反应多、产物纯度低、转化率差等难题,因此仅在少数反应具有高选择性的酶(通常E≥100)才有工业化潜力,这就极大地加大了其研发难度(Tetrahedron 2007,63:1721–1754)。另外,传统酶催化体系还存在控制困难,产物分离及酶的回用往往难于兼容等难题,严重制约了其发展。因此亟需开发高效、可控的催化及分离体系,以适用其发展(Journal of Molecular Catalysis B:Enzymatic,2012,4:78-82,Tetrahedron 2007,63:1721–1754)。

发明内容

本发明的目的是针对目前酶法拆分生产手性物质过程中,存在的成本高,连续化生产困难,产物抑制带来的反应效率低、反应时间长等问题,提供了一种高效快速的酶法拆分生产手性物质的方法。

本发明的目的通过以下技术方案实现:

一种酶法拆分手性物质的方法,包括以下步骤:

(1)配置脂肪酶浓度为1-3000U/mL的酶液,向酶液中添加可溶性盐、亲水性溶剂和疏水性溶剂,配成三液相体系;所述可溶性盐、亲水性溶剂和疏水性溶剂与酶液的质量比分别为0.1-0.9、0.1-5和0.1-10;所述疏水性溶剂中含有消旋型手性物构成的酯类或酰胺类化合物;

(2)将三液相体系于搅拌条件下进行酶催化反应,反应结束后,静置或离心至分为三层,从上自下依次为上液层、中液层和下液层,水解后的单一旋光手性产物主要富集于中液层或下液层,上液层产物为另一含单一旋光手性产物的酯类或酰胺类产品。

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