[发明专利]一类新的依折麦布类似物及其制备方法

说明书

本发明提供了一类新的依折麦布类似物，其结构式如式I所示：本发明所述的依折麦布类似物提高了依折麦布的水溶性，更有利于药物的临床使用。

技术领域

本发明涉及药物化学技术领域，尤其涉及一类新的依折麦布类似物及其制备方法。

背景技术

依折麦布是一种新型的胆固醇吸收抑制剂/NPC1L1抑制剂。2002年10月，依折麦布被美国FDA批准上市，用于原发性高胆固醇血症的治疗；与此同时，在德国上市；2003年4月，英国批准其用于治疗纯合子家族性高胆固醇血症；2006年6月，FDA另外批准了依折麦布与非诺贝特联合用于降低患者总胆固醇和低密度脂蛋白混合型高脂血症；2007年6月，该产品在日本推出；2008年6月，FDA批准其用于儿童原发性高胆固醇血症。

依折麦布亲脂性强，油水分配系数logP＝4.5,因此在水中的溶解度极低(23℃，0.012mg/ml)，这些因素影响了药物剂型的设计且现有剂型生物利用度较低(35-65％)。较差的溶解度与溶出度导致治疗效果下降，对药物的临床推广造成很大的障碍。因此，通过结构修饰提高依折麦布水溶性具有很高的研究价值。

发明内容

本发明的目的在于公开一类新的依折麦布类似物，提高了依折麦布的水溶性，便于药物的临床推广。

为实现上述目的，本发明提供了一类新的依折麦布类似物，其结构式如式I所示：

其中，R₁和R₂位相同基团或不同基团，R₁和R₂选自下表：

本发明还公开了一类新的依折麦布类似物的制备方法，该方法以(4S)-3-[(5S)-5-(4-氟苯基)-5-羟基戊酰基]-4-苯基-1,3-氧氮杂环戊烷-2-酮为起始物，醚化，TBDMSCl保护；4-[[(4-氟苯基)亚氨基]甲基]-苯酚醚化后苄基保护；两个中间体偶联、环合、酸化脱TBDMS保护、氢化还原脱苄基、最后经重结晶得到目标产物。

进一步地，按照上述方法制得化合物C1，其结构式如下所示：

进一步地，制备所述化合物C1的第一步：将4-[[(4-氟苯基)亚氨基]甲基]-苯酚溶于DMF，依次加入碳酸钾和乙二醇，加料完毕后室温搅拌2h，TLC判断反应结束，将反应液倒入冰水，抽滤，滤饼真空干燥得白色固体，即中间体C1-1。

进一步地，制备所述化合物C1的第二步：中间体C1-1溶于丙酮，依次加入碳酸钾和氯苄，加料完毕后室温搅拌2h，TLC判断反应结束，将反应液倒入冰水，抽滤，滤饼真空干燥得白色固体，即中间体C1-2。

进一步地，制备所述化合物C1的第三步：将(4S)-3-[(5S)-5-(4-氟苯基)-5-羟基-1-氧代戊基]-4-苯基-2-噁唑烷酮溶于DMF，依次加入碳酸钾和和乙二醇，加料完毕后室温搅拌2h，TLC判断反应结束，将反应液倒入冰水，抽滤，滤饼真空干燥得白色固体，即中间体C1-3。

进一步地，制备所述化合物C1的第四步：将中间体C1-3、咪唑溶于DMF，分批加入TBDMSCl，加料完毕室温搅拌反应1h，乙酸乙酯稀释，冰水萃灭，分液，水层用乙酸乙酯洗涤2次，合并有机层，水洗后用无水硫酸钠干燥，抽滤，滤液浓缩，得油状物，即中间体C1-4。

进一步地，制备所述化合物C1的第五步：将TiCl4溶于二氯甲烷，0℃滴加Ti(O-i-Pr)4，保温反应30min制得TiCl4+Ti(O-i-Pr)4混合溶液；