[发明专利]一类苯磺酰胺取代的衍生物，其制法及其用途

说明书

本发明提供了一类磺酰胺取代的化合物及其用途，具体地，本发明提供了如下通式I所示的化合物，其中，各个基团的定义如说明书中描述。本发明的化合物具有对Nav1.7的选择性抑制作用，能有效地选择性抑制细胞膜上的Nav1.7通道。

技术领域

本发明涉及一类苯磺酰胺取代的衍生物，其制法及其用途。

背景技术

电压门控型离子通道是哺乳动物的细胞膜产生电信号的关键所在，其中电压门控钠离子通道(Navs)对电压敏感型细胞电信号的产生和传导都具有重要作用。Navs是电信号传递的细胞中非常重要的一类跨膜蛋白，Navs的活动由细胞膜表面的电势差调控，通道的开放可以导致强大的细胞内向的电流。

当机体感受外界疼痛等伤害性刺激时，感觉神经中的电压门控钠离子通道(Nav通道)先后被激活进而产生并传递疼痛信号。Nav1.7通道是目前已发现的9个钠通道亚型(Nav1.1-Nav1.9)在疼痛研究中最有优势的靶点：第一，Nav1.7通道是疼痛等刺激发生的“放大器”，其主要分布在躯体感觉和交感神经中，超过85％的疼痛感觉神经都有该通道的表达，精细化的组织分布表明Nav1.7通道在感觉神经外周和中枢末梢均有表达，为其在疼痛的发生和传递中的扮演重要作用提供了物质基础。第二，Nav1.7通道功能增强导致先天性疼痛且缺少有效的治疗药物，包括红斑性肢痛症(Inherited erythromelalgia)、阵发性剧痛症(Paroxysmal extreme pain disorder)和小纤维神经痛(Small fiberneuropathy)三种由Nav1.7导致的遗传性疼痛疾病。常用的镇痛药物，如阿司匹林、非甾体类抗炎药、利多卡因等均无良好的缓解作用，已发现的Nav1.7抑制剂如Funapide仅对部分患者有效。第三，Nav1.7功能缺失导致机体无痛觉感受且不影响其它生理功能，Nav1.7功能完全丧失产生先天性无痛症(Complete Insensitivity to Pain，CIP)患者对各种疼痛不敏感，但其它感觉(触觉、温度觉、本体感觉和味觉)功能正常。表明抑制Nav1.7通道在产生镇痛作用的同时，可以有效避免副作用——其它镇痛靶点如NGF等在介导无痛的同时影响智力、汗液分泌等生理功能。第四，抑制Nav1.7通道功能直接参与了传统的镇痛药物如局麻药、抗抑郁药等的临床镇痛效应。此外，Nav1.7的功能紊乱与癫痫、瘙痒、体重调节、咳嗽等呼吸系统等疾病。

基于上述Nav1.7通道这些重要的生理特点，Nav1.7通道抑制剂不仅可用于治疗疼痛，包括创伤等诱导的急性疼痛、炎性痛和神经病理性疼痛，也可用于癫痫、瘙痒、体重调节、咳嗽等呼吸系统等疾病的干预和治疗。因此到目前为止有多家公司针对Nav1.7研发药物，除了上述提到的Xenon的Funapide用于治疗红斑性肢痛症正处于临床二期；Xenon和Genentech合作的GDC-0276用于治疗疼痛处于临床一期；AstraZeneca的AZD-3161用于治疗神经性疼痛，目前处于临床一期；Pfizer的系列化合物PF-05150122,PF-05186462和PF-05241328作为新型的非阿片类镇痛药目前均处于临床一期的开发当中。

发明内容

本发明的目的在于提供一类苯磺酰胺取代的衍生物，其制法及其用途，该苯磺酰胺取代的衍生物可作为Nav1.7的选择性抑制剂，针对Nav1.7为靶点的治疗疼痛的药物研发开辟新途径。

本发明的第一方面，提供一种通式I所示的化合物，或其药学上可接受的盐：

式中，Z₂为4-6元杂芳基；

R₁、R₂、R₃、R₄各自独立地选自下组：H、CN、F、Cl、Br、NO₂、OH、CF₃、C1-C20的烷基、C3-C20的环烷基、C2-C20的烯基、C2-C20的炔基、C1-C20烷氧基、-C(＝O)O C1-C20的烷基；