[发明专利]用于制备软海绵素类化合物的中间体及其制备方法

说明书

本发明涉及用于制备软海绵素类化合物的中间体及其制备方法。尤其是涉及用于制备软海绵素、艾日布林或其类似物的中间体、制备方法和用途。所述中间体、其制备方法和用途用于构建软海绵素类化合物的C20‑C26结构片段。本发明合成路线的起始原料廉价易得，来源稳定且质量可靠；手性中心构建构方法的选择上充分利用了反应物本身的结构特点，切实提高了合成效率，降低了产品质量控制的难度和风险；并且避免使用高毒性且昂贵的有机锡催化剂，显著改善了成本和环境友好性。

技术领域

本发明涉及可用于制备软海绵素或其类似物、特别是艾日布林的中间体化合物、以及这些中间体化合物的制备方法，属于有机合成技术领域。

背景技术

软海绵素(Halichondrin，以下简称HB)是一类存在于海绵体内、具有聚醚大环内酯结构的天然产物，这类物质具有强烈的抗肿瘤作用和广阔的药用前景。基于其结构差异，这类天然产物被分为以下几类：去甲软海绵素(norhalichondrin)、软海绵素(Halichondrin)、高软海绵素(homohalichondrin)等，且每一类都有一系列代表亚型，所述亚型和具体结构是本领域已知的，且详细公开于WO2016003975A1中，在此全文引入该现有技术文献；艾日布林(Eribulin，以下简称EB)是一种软海绵素的结构简化类似物，目前已在临床上用于治疗晚期乳腺癌和脂肪肉瘤。

HB和EB均无法从天然来源大量获取，只能依赖于人工合成。由于这类化合物结构类似，特别是C1-C29部分具有完全相同的结构，为此可将适宜的中间体化合物用于合成此类化合物。例如，可将下式1a和式4所示的中间体用于构建艾日布林的C20-C35的片段部分。

或者，可用下式1b和式6所示的中间体构建艾日布林的C20-C35的片段部分。

然而，现有技术中，上述式4或式6化合物的制备方法存在诸多缺陷，例如，合成路线过于冗长，起始原料光学纯度难以控制，涉及高毒性且昂贵的n-Bu₃SnH试剂，立体选择性不佳等。这些缺陷会带来成本控制、环境和劳动保护、产品品质等一系列的生产问题。因此，亟需开发可改善合成效率、改善生产成本、易于工业化大规膜生产、提高选择性、产率和纯度、且环境友好的中间体或合成方法，以改善软海绵素类药物化合物的制备方法。

发明内容

为改善上述问题，本发明提供如下的用于构建软海绵素及其类似物，尤其是艾日布林的C20-C26结构片段的中间体及其制备方法。

本发明第一方面，提供式(8)化合物的制备方法，所述式(8)如下定义：

其中，R₁选自羟基保护基；

R₂、R₃相同或不同，彼此独立地选自H和OR_a，R_a独立的选自H、C_1-10烷基、R_bSO₂，其中R_b为C_1-10烷基；或者R₂和R₃均为OR_a，且两个R_a键链形成C_1-6亚烷基；或者R₂和R₃与其键链的碳一起形成羰基；

X选自卤素、磺酰氧基。

优选地，R₁选自甲硅烷类羟基保护基，例如TMS、TES、TBDMS、TBDPS、DIPS、DPS、TIPDS等。