[发明专利]吡咯并[2;3-B]吡啶的合成

说明书

本发明提供可用于容易合成生物活性分子的中间物及方法。

本申请为2014年11月25日进入中国国家阶段、申请号为201380027442.9、申请日为2013年05月30日、发明名称为“吡咯并[2,3-B]吡啶的合成”的发明专利申请的分案申请。

相关申请案的交叉引用

本申请案根据35 U.S.C.§119(e)主张2012年5月31日申请的美国临时申请案第61/653,994号的权益，该案以全文引用的方式并入本文中。

技术领域

本发明涉及杂环化合物、其制备方法及使用该方法制得的化合物。

背景技术

N-[3-[5-(4-氯苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基]-2,4-二氟苯基]丙烷-1-磺酰胺或丙烷-1-磺酸{3-[5-(4-氯苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基]-2,4-二氟苯基}-酰胺(Vemurafenib；ZelborafTM)可有效治疗各种B-raf介导型疾病及病症，其包括(但不限于)转移性黑素瘤、甲状腺癌及结肠直肠癌(Nature,2010,467,596-599；New EnglandJournal of Medicine,2010,363,80)。PCT专利公开案第WO 2007/002433及WO 2007/002325号中已描述该化合物及其合成。然而，仍有兴趣开发用于有效制备此化合物及其它生物活性分子(尤其呈工业规模)的其它通用简易方法。

发明内容

在一个方面，本发明提供一种式(I)化合物：

该化合物可用作用于合成各种生物活性分子的中间物。在式(I)中：

Q为F或H；

P¹为氢或不安定保护基；

P²为胺基保护基或氢；且

L¹为Br、Cl、I、R¹-SO₂O-或R²C(O)O；其中R¹及R²各独立地为任选地经取代的芳基或任选地经取代的C_1-6烷基。

在一实施例中，P¹为H。在另一实施例中，Q为F；P¹为H且L¹为Br。

在另一个方面，本发明提供一种制备式(I)化合物的方法。该方法包括使式(II)化合物：

与式P²-X¹反应物在足以形成式(Ia)化合物的条件下接触：

及使式(Ia)化合物与式P¹-X³反应物在足以形成式(I)化合物的条件下接触，其中：

X¹为选自Br、Cl、I、甲苯磺酰基-O-、甲磺酰基-O-、三氟甲磺酰基-O-、CF₃C(O)O-或CH₃C(O)O-；

X³为离去基；

P¹为氢或不安定保护基；

P²为胺基保护基；

Q为H或F；且