[发明专利]一种含笑内酯二甲基胺富马酸盐的水合物、其制备方法和用途

权利要求书

1.一种含笑内酯二甲基胺富马酸盐的水合物，其特征在于，所述水合物为晶型D，含笑内酯二甲基胺富马酸盐与水的摩尔比为1:1，分子式为C₁₇H₂₇NO₃·C₄H₄O₄·H₂O，热重分析中在分解前会有3.97％～4.22％的失重；差示扫描量热分析图谱在75±5℃有脱水吸热峰，在148±5℃有特征熔融峰；

所述水合物使用Cu-Kα辐射，以2θ角度表示的X-射线粉末衍射在7.8±0.2°、10.5±0.2°、11.1±0.2°、11.4±0.2°、11.7±0.2°、12.0±0.2°、12.6±0.2°、12.9±0.2°、14.4±0.2°、15.3±0.2°、15.6±0.2°、15.9±0.2°、16.2±0.2°、17.0±0.2°、18.7±0.2°、19.7±0.2°、20.6±0.2°、21.0±0.2°、21.3±0.2°、22.1±0.2°、22.5±0.2°、23.0±0.2°、23.7±0.2°、24.3±0.2°、25.5±0.2°、26.2±0.2°、26.4±0.2°、27.2±0.2°、28.2±0.2°、28.6±0.2°、29.3±0.2°、30.4±0.2°、31.1±0.2°处有特征峰，其中7.8±0.2°为起始峰，20.6±0.2°处特征峰的相对强度为100％，所述晶型D为正交晶系，空间群为P2₁2₁2₁，晶胞参数为a=8.8346(18) Å，b=14.796(3) Å，c=16.385(3) Å；α＝90°，β＝90°，γ＝90°，晶胞体积为2141.8(8) Å3。

2.一种权利要求1所述的含笑内酯二甲基胺富马酸盐的水合物的制备方法，其特征在于，通过反应结晶制备：在搅拌作用下，将二甲胺含笑内酯与富马酸加入到温度恒定在30℃-70℃的溶剂S1与溶剂S2的混合溶剂体系中，溶剂S2与溶剂S1的质量比为0-3:1，二甲胺含笑内酯与富马酸摩尔比为1-1.6:1，反应5-10h，过滤，25-45℃常压条件下干燥6-10h得到含笑内酯二甲基胺富马酸盐晶型D；

所述溶剂S1是丙酮、四氢呋喃、1,4-二氧六环、乙腈、甲基异丁基酮中的任意一种溶剂和水的混合溶剂；

所述溶剂S2是酯类和醚类的混合溶剂；

所述酯类溶剂选自乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸己酯、乙酸异丙酯中的任意一种或两种；

所述醚类溶剂选自乙醚、甲基乙基醚、甲基叔丁基醚、二丙醚、二丁醚、乙二醇二甲醚、乙二醇单甲醚、1,4-二氧六环、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃中的任意一种或两种。

3.根据权利要求2所述的含笑内酯二甲基胺富马酸盐的水合物的制备方法，其特征在于，所述溶剂S1中丙酮、四氢呋喃、1,4-二氧六环、乙腈、甲基异丁基酮中的任意一种溶剂与水的质量比为5-10:1；

所述溶剂S2中酯类溶剂与醚类溶剂的质量比为1-3：1；

所述二甲胺含笑内酯固体原料与溶剂S1质量比为1:6-10。

4.一种权利要求1所述的含笑内酯二甲基胺富马酸盐水合物用于制备含笑内酯二甲基胺富马酸盐无溶剂化合物晶型B的方法：将含笑内酯二甲基胺富马酸盐的水合物在80℃-120℃恒温加热10min-30min，得到含笑内酯二甲基胺富马酸盐无溶剂化合物晶型B。

5.一种包含权利要求1所述的含笑内酯二甲基胺富马酸盐水合物的药物组合物，其特征在于，包含药学上可接受的辅料，还包含含笑内酯二甲基胺富马酸盐的水合物之外的其它一种、两种或更多种药理活性成分。

6.根据权利要求5所述的药物组合物，其特征在于，所述药用辅料为结晶形式的含笑内酯二甲基胺富马酸盐之外的其它非药理活性成分，包括载体或赋形剂。