[发明专利]一种含笑内酯二甲基胺富马酸盐的水合物、其制备方法和用途

说明书

本发明涉及含笑内酯二甲基胺富马酸盐的水合物、其制备方法和用途。所述水合物为晶型D，结晶度高、颗粒表面光洁无聚结、堆密度高、流动性好，具有良好的稳定性和重现性；其制备方法为：在搅拌作用下，将二甲胺含笑内酯与富马酸加入到温度恒定在30℃‑70℃的混合溶剂体系进行反应结晶，反应结束后进行过滤，过滤后的固体经过常压干燥即可获得含笑内酯二甲基胺富马酸盐晶型D，制备方法简单，产品收率较高，适合于后期制备成药，有利于大规模生产。

技术领域

本发明属于药物结晶技术领域，具体涉及一种含笑内酯二甲基胺富马酸盐的水合物、其制备方法和用途。

背景技术

小白菊内酯(Parthenolide)是一种从菊科植物草药野甘菊和艾菊中提取的主要活性成分，是一种天然的倍半萜内酯类化合物，传统上的小白菊主要用于发热、类风湿关节炎和偏头痛及牙痛等疾病的治疗，近年来国内、国外研究发现小白菊内酯也具有抗肿瘤作用，但是这种化合物在酸性或碱性条件下性质不稳定。

为了提高其稳定性，对化合物小白菊内酯进行修饰得到含笑内酯，英文名称为Micheliolide(MCL)，属于愈创木烷型倍半萜内酯类化合物，已有相关文献及专利报道含笑内酯具有治疗癌症疾病的作用，但是水溶性较差。为了提高水溶性与生物活性，在三乙胺作为催化剂条件下甲醇溶剂中，通过加热反应得到含笑内酯衍生物，即含笑内酯二甲基胺，分子式为C₁₇H₂₇NO₃，结构式如下，英文名称为Dimethylaminomicheliolide(DMAMCL),DMAMCL相比于MCL在水溶性方面有一定程度上的提高，但是长时间放置会发生降解，不稳定。为了进一步提高其水溶性与稳定性，通常将其制备成盐的形式，发明人已发现由小白菊内酯衍生制备得到的含笑内酯二甲基胺富马酸盐。同时，专利WO2011/131103A1公开了包括含笑内酯二甲基胺富马酸盐在内的含笑内酯衍生物或其盐、其药物组合物的制备方法及在用于制备治疗癌症药物的用途。

含笑内酯二甲基胺富马酸盐的分子式C₂₁H₃₁NO₇，相对分子质量409，为白色结晶性粉末，无味无臭，溶于水、甲醇、乙醇、四氢呋喃、1,4-二氧六环、丙酮、乙腈、乙酸异丙酯，几乎不溶于环己烷、正己烷、正庚烷、二氯甲烷、异丙醚、甲苯。化学结构式如下：

多晶型是指同一物质在其晶格中存在不同的分子排列或者是构象，从而导致形成的晶体结构不同，据统计市售80％的药物中存在多晶型现象。同一药物不同的晶型在颜色、溶解度、熔点、密度、硬度、晶体形态等理化性质方面有显著差异，进而造成药物的稳定性、溶出度、生物利用度等的质量差异，影响产品后续加工和处理，并且在一定程度上影响药物的疗效和安全性。在药品质量控制及新药剂型的设计过程中，药物多晶型的研究已经成为不可缺少的重要组成部分。

中国专利CN103724307B公开了含笑内酯二甲基胺富马酸盐晶型A及其制备方法，该专利通过使用XRPD来表征晶型A，用2θ表示在7.10°、7.58°、11.72°、12.26°、13.30°、14.24°、15.70°、16.38°、17.04°、19.02°、19.86°、20.14°、20.66°、21.20°、21.78°、22.64°、23.58°、23.8°、24.48°、25.08°、26.24°、27.08°、27.60°、28.40°、28.94°、34.48°、34.82°、36.12°、38.72°、45°处有特征峰，通过在乙酸乙酯溶剂中重结晶制备晶型A，该方法中采用自然冷却的方式来制备产品，而结晶过程受到热力学和动力学同时控制，自然冷却结晶条件受环境影响波动大，降温速率难以控制，产品粒度较小，主粒度为35.8μm，堆密度较小，仅达到0.270g/mL，休止角为62°，流动性差，晶体产品质量在不同批次之间差异性较大。同时，晶型A稳定性较差，易发生晶型转化，并且固体粉末还存在很强的静电作用，导致生产过程中存在扬尘现象，会给后期的加工和处理带来很多问题。

发明内容