[发明专利]呋喃唑酮代谢物AOZ的合成方法

说明书

本发明公开了一种3‑氨基‑2‑唑酮(AOZ)的制备方法。该方法包括下述步骤：1)将乙二醇与PBr₃进行反应，得到2‑溴乙醇；2)将2‑溴乙醇先与碱进行取代反应，然后在向上述体系中加入水合肼继续进行开环反应，反应完全后除去过量的2‑溴乙醇和水，得到中间体2‑肼基乙醇；3)在碱存在的条进下，使2‑肼基乙醇与碳酸二乙酯进行反应，得到3‑氨基‑2‑唑酮(AOZ)。该方法后半部分采用一锅法，合成硝基呋喃代谢物AOZ，极大减少了合成过程中分离纯化的样品损失。

技术领域

本发明属于化学合成领域，具体涉及一种呋喃唑酮代谢物AOZ的合成方法。

背景技术

呋喃唑酮(furazolidone)是5-硝基糠醛和3-氨基-2-唑烷二酮形成的腙，俗称痢特灵，属于硝基呋喃类药物。它是20世纪40年代后期开始使用的合成光谱抗菌药，具有一定抗菌消炎作用，被广泛应用于防治畜禽、水生动物疾病、水生动物养殖环境杀菌消毒和防治畜禽肠道感染。许多研究已经证明了呋喃唑酮具有很强的副作用(王庆伟,刘雪英,李平,程建峰.呋喃唑酮的不良反应及防治[J].中国医院药学杂志.2000(03):55-6.)，是一种诱变致癌剂，美国、日本及我国都已经禁止使用该药。呋喃唑酮在生物体内代谢速率很快，在很短时间内代谢完全，所以仍然再广泛使用，但是其主要代谢物3-氨基-2-唑酮(AOZ)却是一种致癌作用更强的物质，其在胃酸条件下直接代谢成为具有强烈致突变性和致癌性的β-羟乙基肼，不但能够与组织蛋白结合，很难消除，并且与蛋白结合后能够释放出来一种诱导有机体突变的物质(Hoogenboom LAP,Van Bruchem GD,Sonne K,Enninga IC,Van Rhijn JA,Heskamp HH,et al.Absorption of a mutagenic metabolite released from protein-bound residues of furazolidone[J].Environmental Toxicology andPharmacology.2002,11(3):273-87.)。由于毒副作用明显，对人类健康具有潜在危害，呋喃唑酮代谢物已在药物研发及动物源性食品、饲料生产领域禁止被使用(Stehly GR,PlakasSM,el Said KR.Liquid chromatographic determination of furazolidone in shrimp[J].Journal of Aoac International.1994,77(4):901.)。

目前合成3-氨基-2-唑酮(AOZ)的方法合成产率低，回收率差。因此，开发一种全新的合成3-氨基-2-唑酮(AOZ)的方法具有重要的意义。

发明内容

本发明的目的是提供一种式I所示的3-氨基-2-唑酮(AOZ)的制备方法。

本发明所提供的式I所示的3-氨基-2-唑酮(AOZ)的制备方法，包括下述步骤：

1)将乙二醇与PBr₃进行反应，得到2-溴乙醇；

2)将2-溴乙醇先与碱进行取代反应，然后向上述体系中加入水合肼继续进行开环反应，得到中间体2-肼基乙醇；

3)在碱存在的条件下，使2-肼基乙醇与碳酸二乙酯进行反应，得到式I所示的3-氨基-2-唑酮(AOZ)。

上述方法，步骤1)中所述乙二醇与PBr₃的摩尔比为1：(0.2-1)，具体可为1:0.377；所述反应在乙二醇回流温度的条件下进行，所述反应的时间为2-6小时，具体可为3小时。