[发明专利]一种维生素D3类化合物及其制备方法

说明书

本发明提供了一种维生素D3类化合物，其结构式如下所示：本发明所述的维生素D₃类化合物提高了维生素D₃类化合物的水溶性，更有利于药物的临床使用。

技术领域

本发明涉及药物化学技术领域，尤其涉及一种维生素D3类化合物及其制备方法。

背景技术

维生素D₃(Vitamin D₃)又称胆钙化醇是维生素D的一种，胆固醇脱氢后生成的7-脱氢胆固醇经紫外线照射即可形成维生素D₃，因此也就是说维生素D₃的维生素D原是7-脱氢胆固醇。

维生素D₃能够提高肌体对钙、磷的吸收，使血浆钙和血浆磷的水平达到饱和程度；促进生长和骨骼钙化，促进牙齿健全；通过肠壁增加磷的吸收，并通过肾小管增加磷的再吸收；维持血液中柠檬酸盐的正常水平并防止氨基酸通过肾脏损失。临床上主要用于佝偻病、骨软化症及婴儿手足搐搦症，佝偻病兼有龋齿者也可用该品防治；大剂量也用于皮肤结核、皮肤及粘膜各型红斑狼疮等的治疗。

维生素D₃属于脂溶性的维生素D家族，在水中的溶解度低，较差的溶解度与溶出度导致治疗效果下降，对药物的临床推广造成很大的障碍。因此，通过结构修饰提高依维生素D₃水溶性具有很高的研究价值。

发明内容

本发明的目的在于公开一种维生素D3类化合物，提高了维生素D₃类化合物的水溶性，便于药物的临床推广。

为实现上述目的，本发明提供了一种维生素D3类化合物，其结构式如下所示：

其中，R选自下表：

本发明还提供了一种维生素D3类化合物的制备方法，该方法以维生素D₃为起始物，羟基保护、溴代、水解、醚化、脱保护得到目标产物，上述5步反应方程式如下：

进一步地，按照上述方法制得化合物A1，其结构式如下所示：

进一步地，制备所述化合物A1的步骤a：反应瓶加入二氯甲烷，吡啶，维生素D₃，对甲苯磺酰氯，冰浴，磁力搅拌反应过夜，冰水萃灭反应，抽滤，滤液浓缩，残渣乙醇重结晶，得白色固体，即中间体1。

进一步地，制备所述化合物A1的步骤b：反应瓶加入二甲亚砜，中间体1，NBS，冰浴，光照条件反应后，加入乙酸乙酯，混合溶液冰水萃取3次，有机层浓缩，即得中间体2。

进一步地，制备所述化合物A1的步骤c：反应瓶加入加入乙醇，上步反应的中间体2和乙醇钠，加热回流，稀盐酸调PH至7,反应液浓缩，二氯甲烷萃取3次，合并二氯甲烷，冰水洗涤，有机层无水硫酸钠干燥后抽滤，滤液浓缩，残渣手型柱分离后甲醇重结晶，得白色固体，即中间体3。

进一步地，制备所述化合物A1的步骤d：中间体3溶于DMF，依次加入PPh₃和DIAD和乙二醇，加料完毕后室温搅拌，TLC判断反应结束，将反应液倒入冰水，抽滤，滤饼真空干燥得白色固体，即中间体4。

进一步地，制备所述化合物A1的步骤e：中间体4溶于四氢呋喃，滴加三氟乙酸，回流反应4h，减压除去四氢呋喃和未反应的三氟乙酸，残渣乙醇重结晶，得白色固体，即化合物A1。

与现有技术相比，本发明的有益效果是：提高了维生素D₃类化合物的水溶性，更有利于药物的临床使用。

具体实施方式