[发明专利]达沙替尼接枝型聚合物胶束、其冻干粉针剂及制备方法和应用

说明书

本发明提供一种达沙替尼接枝型聚合物胶束，该达沙替尼接枝型聚合物胶束包括两亲性接枝型聚合物和由所述两亲性接枝型聚合物包载的达沙替尼。本发明还提供上述达沙替尼接枝型聚合物胶束的制备方法、上述达沙替尼接枝型聚合物胶束的冻干粉针剂、该冻干粉针剂的制备方法以及上述达沙替尼接枝型聚合物胶束和冻干粉针剂的应用。本发明的达沙替尼接枝型聚合物胶束载药量高，稳定性好，生物相容性好，而且用于实体瘤治疗时可通过主动靶向和/或被动靶向高效蓄积于肿瘤组织，增加肿瘤组织中的药物浓度，实现增效减毒的目的。

技术领域

本发明属于药物制剂领域，特别是一种达沙替尼接枝型聚合物胶束、其冻干粉针剂及制备方法和应用。

背景技术

达沙替尼(Dasatinib)是一种小分子多靶点受体酪氨酸激酶抑制剂(TKI)，对BCR-ABL、Src、Lck、YES、EPH receptor A2(EPHA2)、PDGFR等激酶均具有抑制作用，属于第二代信号传导抑制剂。达沙替尼由美国百时美-施贵宝公司(Bristol-Myers Squibb)开发研制，并于2006年以片剂形式在美国获批上市，其商品名为Sprycel。该药在临床上主要用于治疗对甲磺酸伊马替尼耐药或不耐受的费城染色体阳性慢性髓细胞白血病(CML)成年患者以及对其他疗法耐药或不能耐受的费城染色体阳性的急性淋巴细胞性白血病(ALL)成人患者。近年来临床试验研究表明达沙替尼在用于其它多种实体肿瘤如非小细胞肺癌、前列腺癌、神经胶质瘤、卵巢癌以及乳腺癌的治疗中也显示出了不同的抗肿瘤活性和抑制肿瘤细胞转移潜力，而且达沙替尼与多种其他药物(包括细胞毒性药物和靶向药物)联合使用时具有加和或协同作用(Araujo J，Logothetis C.Dasatinib：A potent SRC inhibitor in clinicaldevelopment for the treatment of solid tumors[J].Cancer Treatment Reviews，2010，36(6)：492-500.)，故达沙替尼是一种具有良好运用前景的药物。达沙替尼的化学名称为N-(2-氯-6-甲基苯基)-2-[[6-[4-(2-羟乙基)-1-哌嗪基]-2-甲基-4-嘧啶基]氨基]-5-噻唑甲酰胺，其化学结构式如下：

目前已上市的达沙替尼剂型只有口服片剂，但达沙替尼溶解度低，水溶性差，溶出速率低，临床使用中生物利用度有限(临床100mg口服剂量治疗AUC0-t值为397ng*h/mL，Amax为82.2ng/mL)。此外，尽管达沙替尼的临床研究显示具有抑制多种实体瘤的增殖、防止肿瘤转移的作用，但其进入机体后不能特异性蓄积于肿瘤组织而分布于全身，因此在抗肿瘤的同时不可避免产生毒副作用(如胃肠道、造血系统和淋巴系统等亦存在分子靶标，达沙替尼分布于此处时产生毒副作用；达沙替尼分布于肝脏中被CYP3A4底物代谢引起肝毒性)。达沙替尼最常见的毒副作用是血液学毒性(如黑色素瘤治疗中3级和4级毒副作用发生率达50％)，包括中性粒细胞减少、血小板减少和贫血等；非血液学毒性主要表现在疲劳、头痛、胸腔积液、骨髓抑制、胃肠道反应、心脏毒性以及肝脏毒副作用等(如脑胶质瘤治疗中胸腔积液发生率达51％；肺癌治疗中包括肠气囊肿症在内的3级毒副作用发生率达68.3％)。临床中患者出现严重的毒副作用时，一般采取暂时中断药物或降低药物剂量联合支持对症治疗，因此严重限制了达沙替尼的运用。