[发明专利]用于免疫调节的嵌合核酸分子及其应用

说明书

本发明涉及用于免疫调节的嵌合核酸分子及其应用。具体而言，本发明的嵌合核酸分子包括具有CpG模体的寡核苷酸及抗淋巴细胞活化基因3(LAG‑3)的适体，可产生活化类铎受体第九型(toll‑like receptor 9，TLR9)的协同效果，可用于启动全身性免疫反应，提高疾病治疗效果。

技术领域

本申请关于用于免疫调节的嵌合核酸分子及其应用。

背景技术

T细胞表达抑制性受体(称为免疫检查点分子)，其抑制T细胞反应。免疫检查点分子的实例包括程序化细胞死亡蛋白1(PD-1)、淋巴细胞活化基因3(LAG-3)和细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白质4(CTLA-4)。这些免疫检查点分子通常在癌症被激活，导致抗肿瘤免疫反应受到抑制。

T细胞还表达刺激性受体，其激活先天免疫反应。刺激性受体的实例包括Toll样受体(TLR)，其会受到嵌入某些侧翼序列的未甲基化的胞嘧啶-鸟苷二核苷酸(CpG)模体激活。

在癌症治疗中，仍有许多病患对现有药物反应不佳，可能原因之一是这些病患的免疫反应受到抑制，以致于无法达到有效治疗。因此，仍有需要提供新的治疗策略，期能更有效抑制肿瘤生长、提高反应率，尤其是达到全身性的免疫保护及治疗效果。

发明内容

本发明不可预期地发现，将具有CpG模体的寡核苷酸及抗LAG-3的适体结合在一起形成的嵌合核酸分子，可产生活化TLR9的协同效果。本发明的嵌合核酸分子可启动全身性免疫反应，达更佳的疾病治疗效果。

因此，在一方面，本发明提供一种嵌合核酸分子，其包含骨架部分及适体部分，其中骨架部分包含CpG序列，适体部分包含结合至淋巴细胞活化基因3(LAG-3)的适体，以及该骨架部分连接于该适体部分。

于一些具体实施例中，该骨架部分包含在其中间部分的该CpG序列，以及侧接于该CpG序列的侧翼核苷酸序列，所述侧翼核苷酸序列包含停泊序列，用于将该骨架部分连接到该适体部分。

于一些具体实施例中，该CpG序列包含回文序列。

于一些具体实施例中，该骨架部分含有两个核酸分子，其包含互补序列并形成双股区域，以及侧接于该互补序列的侧翼核苷酸序列，每个侧翼序列包含停泊序列，用于将该骨架部分连接到该适体部分。

于一些具体实施例中，该适体部分包含第一抗LAG-3适体及第二抗LAG-3适体，该第一抗LAG-3适体包含第一锚定序列及该第二抗LAG-3适体包含第二锚定序列；以及该骨架部分包含第一核酸分子，其包含第一核苷酸序列式5'-X-L1-Y-L2-Z-3'，其中Y是第一CpG序列，L1和L2各自是连接子，X是包含第一停泊序列的核苷酸片段，Z是包含第二停泊序列的核苷酸片段，该第一停泊序列互补于该第一锚定序列，以及该第二停泊序列互补于该第二锚定序列，使得该骨架部分的第一核酸分子与该适体部分的第一抗LAG-3适体及第二抗LAG-3适体相连接。

于一些具体实施例中，该适体部分进一步包含第三抗LAG-3适体及第四抗LAG-3适体，该第三抗LAG-3适体包含第三锚定序列及该第四抗LAG-3适体包含第四锚定序列；该骨架部分进一步包含第二核酸分子，其包含第二核苷酸序列式5'-X'-L1'-Y'-L2'-Z'-3'，其中Y'是第二CpG序列，L1'和L2'各自是连接子，X'是包含第三停泊序列的核苷酸片段，Z'是包含第四停泊序列的核苷酸片段，该第三停泊序列互补于该第三锚定序列，以及该第四停泊序列互补于该第四锚定序列，使得该骨架部分的第二核酸分子与该适体部分的第三抗LAG-3适体及第四抗LAG-3适体相连接；以及在该骨架部分，第一核酸分子的第一CpG序列互补于第二核酸分子的第二CpG序列。

于另一方面，本发明提供一种医药组合物，其包含本文所述的嵌合核酸分子，以及医药上可接受的载剂。

于一些具体实施例中，本发明的医药组合物进一步包含免疫检测点结抗剂。