[发明专利]一种莫西沙星盐酸盐的合成方法

说明书

本发明公开了一种盐酸莫西沙星的合成方法，包括如下步骤：氩气保护下，以加替羧酸和(S,S)‑2,8‑二氮杂双环[4.3.0]壬烷为原料，有机碱或无机碱为缚酸剂，路易斯酸为催化剂，在一定溶剂中于适当温度下反应，再经浓缩、碱液处理、等电点析出莫西沙星单体、酸成盐、浓缩得到盐酸莫西沙星粗品、重结晶、过滤、洗涤、干燥得到精制的盐酸莫西沙星成品。该制备方法反应条件温和，操作简单，污染少，收率高，易于实现工业化生产。

技术领域

本发明涉及医药领域中的药品，具体涉及一种盐酸莫西沙星的合成方法。

背景技术

莫西沙星是德国拜耳公司研制的第四代氟喹诺酮类药物，是一种近乎白色晶体粉末的物质，临床上主要用于治疗上呼吸道和下呼吸道感染，具有抗菌性强、抗菌谱广、不易产生耐药并对常见耐药菌有效、半衰期长、不良反应少等优点。其化学名为1-环丙基-7-{(S,S)-2,8-重氮-二环[4.3.0]壬-8-基}-6-氟-8-甲氧-1,4-二氢-4-氧-3-喹啉羧酸，分子式为C₂₁H₂₄FN₃O₄。

目前关于盐酸莫西沙星的合成方法主要有：

欧洲专利EP550903《Quinolone-and naphthyridone carboxylic acidderivatives as antibacterial agents》中公布的合成盐酸莫西沙星的方法。该方法使用母核1-环丙基-6,7-二氟-1,4-二氢-8-甲氧基-4-氧代-3-喹啉羧酸乙酯与侧链(S,S)-2,8-二氮杂双环[4.3.0]壬烷缩合制得目标化合物。但是由于其后处理方式多为复杂的萃取操作和柱层析过程，因此要实现大规模工业生产则较为困难。

中国专利CN104230924A中公布的以(S,S)-2,8-二氮杂双环[4.3.0]壬烷和主环螯合物为原料，在乙腈中缩合制得盐酸莫西沙星。但是该方法后处理复杂，步骤较多，也不太适用于工业生产。

中国专利CN102617568A中公布的通过以3-甲氧基-2,4,5-三氟苯腈进行Reformatsky反应，得到3-甲氧基-2,4,5-三氟苯乙酰乙酸乙酯，再经烯胺化、胺交换、亲核取代、水解和螯合得到(8-甲氧基-1-环丙基-6,7-二氟-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-羧酸)二氢化硼，最后经亲核取代反应得到盐酸莫西沙星的方法。由于该反应步骤太多，后处理麻烦，而且使用的溶剂DMF/DMA很难处理干净，因此也无法用于工业化生产。

中国专利CN1022766038中公布的以加替羧酸为原料，经和乙酰硼酸酯螯合后和(S,S)-2,8-二氮杂双环[4.3.0]壬烷缩合制备盐酸莫西沙星。

以上缩合反应过程中，为了提高反应收率，基本上进行了硼衍生物进行螯合形成螯合物活性反应官能团，促进反应，提高收率，但是螯合后反应条件苛刻，缩合完毕后仍需要脱除螯合基团，反应路线长，操作麻烦，不易工业化。另外也有部分报导其他路易斯酸催化的反应，但是存在反应条件苛刻，温度高等问题，同时工业化难度极大，最主要缺陷是反应副产物硼酸酯造成的极大污染或者副产物为氢氧化铝的胶体。

发明内容

本发明提供了一种全新的合成盐酸莫西沙星的方法，以克服现有技术上存在的不足。该方法反应条件温和、步骤简单、收率高、产品纯度高、易于工业化生产。

本发明中，结构如式(I)所示的盐酸莫西沙星的合成方法，如下所述：