[发明专利]一种鲁比前列酮中间体的制备工艺

说明书

本发明公开了一种鲁比前列酮中间体的制备工艺，包括以下步骤：1）、由鲁比起始物经还原反应获得中间体1；2）、再在溴化三苯膦丁酸、无水乙醚混合溶液中、加入过量的弱碱，再加入中间体1反应完全后，调pH5‑6，加入乙酸乙酯萃取，合并有机层得有机相，将有机相减压浓缩干燥获得中间体2；3）、将中间体2加入乙腈、二异丙基乙胺、溴苄反应完全后减压浓缩干燥，加入乙酸乙酯、水进行萃取分液，将有机相减压浓缩干燥，即得中间体3粗品。本发明合成路线快捷方便，且收率高，非常适合规模化的生产，为鲁比前列酮的生产提供了另外一条经济效益高、生产效率高的合成路线，具有较大的经济价值。

技术领域

本发明涉及污水处理环保领域，具体涉及一种鲁比前列酮中间体的制备工艺。

背景技术

鲁比前列酮是化学类便秘治疗药物，是唯一获准在瑞士治疗长期慢性特发性便秘的一种处方药，与其他缓泻剂相比，其不仅具有很好的便秘治疗效果，而且长期应用耐药性发生率低，同时还具有剂量小的优点。

鲁比前列酮结构主要为具有五元脂肪环、带有两个侧链的20个碳的酸。其中五元环上含有多个手性碳原子和两个侧链，这些手性碳原子分别控制各个手性中心的构型，使得立体选择性合成难度较大。

(Z)-7-[(1R,2R,3R,5S)-2-(4,4-二氟-3-羟辛基)-5-羟基-3-[(四氢-2H-吡喃-2-基)氧基]环戊基]-5-庚酸苄酯是鲁比前列酮中间体，目前还没有比较简易的路线进行合成，即现有技术存在合成复杂、繁琐等问题。

发明内容

本发明的目的在于提供一种优化、简易的鲁比前列酮中间体的制备工艺，本发明中的鲁比前列酮中间体具体为(Z)-7-[(1R,2R,3R,5S)-2-(4,4-二氟-3-羟辛基)-5-羟基-3-[(四氢-2H-吡喃-2-基)氧基]环戊基]-5-庚酸苄酯，该制备工艺合成步骤少、原料易得，非常适合工业规模化生产。

本发明通过下述技术方案实现：

(Z)-7-[(1R,2R,3R,5S)-2-(4,4-二氟-3-羟辛基)-5-羟基-3-[(四氢-2H-吡喃-2-基)氧基]环戊基]-5-庚酸苄酯的制备工艺，包括以下步骤：

1）、由鲁比起始物经还原反应获得中间体1；

2）、再在溴化三苯膦丁酸、无水乙醚混合溶液中、加入过量的有机弱碱，再加入中间体1反应完全后，调pH5-6，加入乙酸乙酯萃取，合并有机层得有机相，将有机相减压浓缩干燥获得中间体2；

3）、将中间体2加入乙腈、二异丙基乙胺、溴苄反应完全后减压浓缩干燥，加入乙酸乙酯、水进行萃取分液，将有机相减压浓缩干燥，即得中间体3粗品；其中，

鲁比起始物为；

中间体1为；

中间体2为。本发明中中间体3即为目标产物。

本发明的制备工艺路线为：

。

有机弱碱为三乙醇胺、吡啶或者三乙胺。

本发明的发明点在于，选择合适的起始物料，采用创新快捷方便的中间体1到中间体2的制备路线，采用中间体1和溴化三苯膦丁酸反应，最终获得目标产物。本发明中溴化三苯膦丁酸也叫4-羧丁基三苯基溴化膦，在反应时选择4-羧丁基三苯基溴化膦为反应物，通过加入过量的有机弱碱在无水乙醚溶剂中，首先能够保证Z型立构体不饱和双键的生成的绝对优势，最终使得分离纯化更加容易，能够获得纯度高的中间体2；其次，能够使得可逆的中间反应朝向正向进行，避免副反应的发生，如避免三苯膦基团和主体含氟的结合结构副产物出现，再次，避免氟原子对过程中反应的影响。本发明中过量即：三乙胺和中间体1的摩尔比在3-6：1。

本发明与现有技术相比，具有如下的优点和有益效果：