[发明专利]叔丁基-1-甲基-5-氧亚基三氮杂螺[5.5]十一烷-8-甲酸基酯的制备方法

说明书

本发明涉及一种叔丁基‑1‑甲基‑5‑氧亚基‑1,4,8‑三氮杂螺[5.5]十一烷‑8‑甲酸基酯的制备方法，主要解决目前没有适合工业化合成方法的技术问题。本发明共分两步，第一步以二氯甲烷为溶剂，加入乙二胺和苄基三乙基氯化铵，将反应体系温度降至5℃后开始滴加氢氧化钠的水溶液，搅拌反应，等体系温度升到10℃，将N‑Boc‑3‑哌啶酮和氯仿溶于二氯甲烷滴加入反应体系中，反应温度15℃搅拌反应得到化合物3；第二步是室温下将化合物3溶解在甲醇中，加入甲醛和醋酸；将反应体系温度降至0℃后加入氰基硼氢化钠；20℃下反应，处理纯化后得最终产物。本发明获得的化合物为许多药物的合成提供了重要的中间体。

技术领域

本发明涉及叔丁基-1-甲基-5-氧亚基三氮杂螺[5.5]十一烷-8-甲酸基酯的制备方法，即叔丁基-1-甲基-5-氧亚基-1,4,8-三氮杂螺[5.5]十一烷-8-甲酸基酯(CAS:1160247-11-9)的制备方法。

背景技术

叔丁基-1-甲基-5-氧亚基-1,4,8-三氮杂螺[5.5]十一烷-8-甲酸基酯及其衍生物在药物化学及有机合成中具有广泛应用。目前关于叔丁基-1-甲基-5-氧亚基-1,4,8-三氮杂螺[5.5]十一烷-8-甲酸基酯的合成报道很少，类似文献反应存在一定的危险性且路线长，收率较低。因此需要开发一个原料易得，操作方便，反应易于控制，总体收率适合的合成方法。

发明内容

本发明的目的是开发一种具有原料易得，操作方便，反应易于控制，收率较高的叔丁基-1-甲基-5-氧亚基-1,4,8-三氮杂螺[5.5]十一烷-8-甲酸基酯的制备方法。主要解决目前没有适合工业化合成方法的技术问题。

本发明的技术方案：一种叔丁基-1-甲基-5-氧亚基-1,4,8-三氮杂螺[5.5]十一烷-8-甲酸基酯的制备方法，包括以下步骤：第一步以二氯甲烷为溶剂，加入乙二胺和苄基三乙基氯化铵，将反应体系温度降至5℃后开始滴加氢氧化钠的水溶液，搅拌反应，等体系温度升到10℃，将N-Boc-3-哌啶酮和氯仿溶于二氯甲烷滴加入反应体系中，反应温度15℃搅拌反应得到化合物3；第二步是室温下将化合物3溶解在甲醇中，加入甲醛和醋酸；将反应体系温度降至0℃后加入氰基硼氢化钠；20℃下反应，处理纯化后得到化合物4。反应式如下：

第一步，温度范围为5-15℃，反应时间为2个小时；第二步20℃反应时间16个小时。

本发明的有益效果：本发明提供了一种合成叔丁基-1-甲基-5-氧亚基-1,4,8-三氮杂螺[5.5]十一烷-8-甲酸基酯的方法，该方法合成路线短，体系温度低，收率可高达69.54%，反应易于放大，操作方便，为工业化生产打下基础。

具体实施方式

本发明反应式如下：

实施例1：a.将乙二胺（18.1g, 0.3mol）和苄基三乙基氯化铵(2.86g, 0.012mol)溶解在二氯甲烷（200 mL）中，把反应体系温度降至5℃后开始滴加氢氧化钠（100g, 2.51mol）的水（150mL）溶液，保持体系温度为5℃搅拌1.5个小时；等体系温度升到10℃后，将N-Boc-3-哌啶酮（50g, 0.25mol）和氯仿（44.94g, 0.37mol）溶于二氯甲烷（200mL）滴加入反应体系中，整个过程将体系温度控制在15℃，搅拌反应0.5个小时, TLC(二氯甲烷/甲醇体积比=10/1)显示反应结束。

b. 将反应体系温度降至10℃后加水淬灭，0.5个小时后将有机相分离，用食盐水洗净，无水Na₂SO₄作为干燥剂，过滤并经减压浓缩得到粗产品。粗产品经硅胶柱层析(二氯甲烷/甲醇 体积比= 30/1到10/1)得到黄色油状的目标产品化合物3(47 g),收率69.54%。