[发明专利]一种3-硝基吖丁啶-1-甲酸叔丁酯的合成方法

说明书

本发明涉及一种3‑硝基吖丁啶‑1‑甲酸叔丁酯的合成方法，主要解决目前没有适合工业化合成方法的技术问题。本发明分三步，第一步，首先由化合物1在溶剂无水甲醇中加入硼氢化钠反应得到化合物2，第二步，化合物2与咪唑，三苯基膦和碘在甲苯中反应得到化合物3，第三步，化合物3与尿素，亚硝酸钠和间苯三酚在N,N‑二甲基甲酰胺中反应得到最终化合物4，反应式如下：。

技术领域

本发明涉及化合物3-硝基吖丁啶-1-甲酸叔丁酯的合成方法。

背景技术

化合物3-硝基吖丁啶-1-甲酸叔丁酯（CAS:1445951-55-2）及相关的衍生物在药物化学及有机合成中具有广泛应用。目前3-硝基吖丁啶-1-甲酸叔丁酯合成方法鲜有文献报道。由于四元环对酸和强碱对不稳定，所以五元环六元环合成硝基的方法完全不适用。因此，需要开发一个原料易得，操作方便，反应易于控制，总体收率适合，适合工业化生产的合成方法。

发明内容

本发明的目的是开发一种具有原料易得，操作方便，反应易于控制，收率较高的3-硝基吖丁啶-1-甲酸叔丁酯的合成方法。主要解决目前没有适合工业化合成方法的技术问题。

本发明的技术方案：一种3-硝基吖丁啶-1-甲酸叔丁酯的合成方法，本发明分三步，第一步，首先由化合物1在溶剂无水甲醇中加入硼氢化钠反应得到化合物2，第二步，化合物2与咪唑，三苯基膦和碘在甲苯中反应得到化合物3，第三步，化合物3与尿素，亚硝酸钠和间苯三酚在N,N-二甲基甲酰胺中反应得到最终化合物4。反应式如下：

第一步反应温度为0℃到室温，反应时间为1小时；第二步反应温度为100℃，反应时间为1小时；第三步反应温度为50℃，反应时间为4天。

本发明缩写的中文释义：TLC：薄层色谱法。

本发明的有益效果：本发明反应工艺设计合理，其采用了易得、能规模化生产的原料1-Boc-3-氮杂环丁酮，通过三步合成3-硝基吖丁啶-1-甲酸叔丁酯，该方法路线短，收率可高达36.8% ，反应易于放大，操作方便。

具体实施方式

本发明反应式如下：

实施例：

第一步：将化合物1 (200 g, 1.17 mol) 溶入无水甲醇(2 L)中，然后降温到0℃加入硼氢化钠 (66.2 g, 1.75 mol)，反应升到室温搅拌一个小时。TLC显示反应完毕。减压浓缩掉甲醇后，将混合物倒入水溶液中，然后用乙酸乙酯萃取三次，有机相用无水硫酸钠干燥后减压浓缩得到无色的油状化合物2 (198g, 90%纯度)，收率为98%。

¹(400 M; CDCl₃) ，δ 4.59 (s, 1 H), 4.16 (t, J = 7.6 Hz, 2 H), 3.83-3.8(m, 2 H), 2.71 (s, 1 H), 1.45 (s, 3 H)。

第二步：将化合物2 (100 g, 0.4 mol)溶入到无水甲苯(2 L)，然后依次加入咪唑(196.4 g, 2.88 mol), 三苯基膦 (454.4 g, 1.73 mol), 碘 (351.6 g, 1.38 mol)。这时反应升温至100℃后反应一小时。TLC 显示反应完毕。该反应降温至室温，加入饱和碳酸氢钠水溶液除去过量的三苯基膦和碘，有机相分层后再用饱和的无水亚硫酸氢钠萃取，有机相用无水硫酸钠干燥后减压浓缩得到粗品，所得粗品用石油醚打浆得到黄色的油状化合物3 (308g, 90%纯度)，收率为94%。