[发明专利]一种1-[2-(2,4-二甲基苯硫基)-苯基]哌嗪的制备方法

说明书

本发明涉及1‑[2‑(2,4‑二甲基苯硫基)‑苯基]哌嗪的制备方法，所述方法包括2,4‑二甲基苯硫酚和1‑卤‑2‑硝基苯发生取代反应制备2‑(2,4‑二甲基苯硫基)硝基苯，还原制备2‑(2,4‑二甲基苯硫基)苯胺，与二(2‑氯乙基)胺盐酸盐合环反应制备1‑[2‑(2,4‑二甲基苯硫基)‑苯基]哌嗪。本发明以2,4‑二甲基苯硫酚和1‑卤‑2‑硝基苯为起始原料，通过取代反应、还原反应、合环反应制备。三步反应成本低、产率高、易纯化、易工业化。

技术领域

本发明属于药物合成技术领域，具体涉及一种低成本、高收率的制备 1-[2-(2,4-二甲基苯硫基)-苯基]哌嗪的合成方法。

背景技术

1-[2-(2,4-二甲基苯硫基)-苯基]哌嗪为二芳基硫醚胺类物质，其氢溴酸盐为一种化学类抗抑郁药物沃替西汀(Vortioxetine)。于2013年9月被美国食品药品管理局批准用于成人重症抑郁症的治疗，现由美国Lundeck公司生产。

抑郁症是一种情感病态变化的精神病。目前，随着社会的高速发展和人们的生活节奏的加快，患抑郁症的病人日趋增多。沃替西汀作为新型抗抑郁药物，具有更快的起效时间、更小的毒副作用和更好的抗抑郁活性。

目前的合成方法中，如采用钯催化反应，需要用到昂贵的钯催化剂和膦配体，成本较高。或者反应过程中需要用到危险有毒试剂，不仅毒性大，价格贵，而且操作要求高，不利于工业化生产。

因此需要一种方便、成本低廉、较高收率的制备1-[2-(2,4-二甲基苯硫基)- 苯基]哌嗪的方法。

发明内容

本发明的目的在于提供一种高收率，成本低，适于大规模工业化生产的 1-[2-(2,4-二甲基苯硫基)-苯基]哌嗪的制备方法。

本发明实现目的的技术方案如下：

一种1-[2-(2,4-二甲基苯硫基)-苯基]哌嗪的制备方法，反应过程如下：

(1)反应温度为60～100℃，以式Ⅰ所示的2,4-二甲基苯硫酚和式Ⅱ所示的1- 卤-2-硝基苯为原料，乙腈、四氢呋喃、二甲基亚砜或N，N-二甲基甲酰胺为溶剂；氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钾为缚酸剂，反应生成式Ⅲ所示的2-(2,4-二甲基苯硫基)硝基苯。

其中，2,4-二甲基苯硫酚(Ⅰ)和1-卤-2-硝基苯(Ⅱ)的摩尔比为1：1～1.5。

(2)反应温度为40～90℃，以式Ⅲ所示的2-(2,4-二甲基苯硫基)硝基苯为原料，以水、甲醇、乙醇、异丙醇为溶剂，水合肼、铁粉、锌粉为还原剂，三氯化铁、盐酸、冰醋酸、硫酸为催化剂，反应生成式Ⅳ所示的2-(2,4-二甲基苯硫基)苯胺。

(3)反应温度为110～180℃，以式Ⅳ所示的2-(2,4-二甲基苯硫基)苯胺为原料，以氯苯、二甲基亚砜、N-甲基吡咯烷酮、N，N-二甲基甲酰胺为溶剂，与二 (2-氯乙基)胺盐酸盐反应生成式Ⅴ所示的1-[2-(2,4-二甲基苯硫基)-苯基]哌嗪。

其中，2-(2,4-二甲基苯硫基)苯胺(Ⅳ)与二(2-氯乙基)胺盐酸盐的摩尔比为 1:1～1.2。

本发明的优点如下：

本发明的1-[2-(2,4-二甲基苯硫基)-苯基]哌嗪的制备方法，只需通过取代、还原和合环反应三步制备出高纯度的1-[2-(2,4-二甲基苯硫基)-苯基]哌嗪。避免了价格昂贵的钯络合物催化剂的使用，合成工艺简便、成本低廉，适于工业化生产。

附图说明

图1为化合物1-[2-(2,4-二甲基苯硫基)-苯基]哌嗪氢谱图；

图2为化合物1-[2-(2,4-二甲基苯硫基)-苯基]哌嗪碳谱图