[发明专利]一种哌马色林固态中间体的制备方法

说明书

本发明涉及化学医药领域，具体涉及一种哌马色林固态中间体的制备方法。该制备方法得到的固态中间体纯度高、操作简单、适合工业化大生产。

技术领域

本发明属于医药领域，具体涉及一种哌马色林固态中间体的制备方法。

背景技术

哌马色林（Pimaverserin），化学名为：1-(4-氟苄基)-3-(4-异丁氧基苄基)-1-(1-甲基哌啶-4-基)脲，其化学文摘登录号为：706779-91-1，结构如式2；

式2

哌马色林半酒石酸盐的化学文摘登录号为：706782-28-7，结构如式3:

式3

哌马色林是阿卡迪亚制药公司开发的选择性靶向5-HT_2A受体药，于2014年9月3日获得美国食品药品监督管理局（FDA）授予突破性疗法认证，突破性疗法认证是由FDA创建的，旨在加速开发及审查治疗严重的或威胁生命的疾病的新药。2016年4月29日获得FDA批准用于治疗帕金森病患者所经历幻觉和妄想等精神症状。

经文献调研和专利检索发现，目前中间体的合成路线如下：

在CN200580032649.0中，对氟苄胺反应不完全，控制条件是小于5%，纯化采用蒸馏，该方法操作复杂，条件要求高，不适合工业化生产

目前报道的中间体都是非固态，非固态的中间体存在纯化困难、不易保存、不适合工业化生产等问题。

中间体纯化可采用的方法，CN200580032649.0的蒸馏，但是蒸馏对设备要求高，成本大，产品质量控制困难；采用成盐纯化，成盐收率低并且残余的对氟苄胺也会成盐析出固体，影响纯化效果，得到的盐解离后才能使用，增加成本；上述两种方法都存在一定的弊端，不适合工业化生产。

发明内容

本发明的目的是为了克服上述现有技术的不足，提供一种固态中间体的制备方法，该方法操作简单、得到的中间体质量可控及易保存、适合工业化大生产。

一种哌马色林固态中间体的制备方法，中间体结构如式1：

式1

其特征为制备中间体的酸性溶液，然后混合碱或其水溶液得到固态中间体。其所述酸性溶液中的酸为盐酸、硫酸、磷酸及其混合物，优选盐酸；碱为氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸氢钾及其混合物，优选氢氧化钠，氢氧化钾。

制备中间体酸性溶液的方法为将中间体、水和酸的任意加料顺序得到制备中间体的酸性溶液。

制备中间体酸性溶液，其温度为-20~50℃，优选-10~40℃，更优选0~30℃。

加碱的步骤为添加碱至析出固体，其中溶液温度为-20~50℃，优选优选-10~40℃，更优选0~30℃。

本发明具体操作如下:

将中间体加入到酸液中溶解，控制溶液温度，向溶液加入碱液析出固体，控制溶液温度，分离得到固态的中间体，纯度大于98%，对氟苄胺含量小于0.5%。

具体实施方式：

为了使本领域的技术人员更好的理解本发明的技术方案，下面进一步披露一些非限制实施例对本发明作进一步的详细说明。

本发明中所使用的中间体参考专利ZL200580032649.0里的方法制备得到。

实施例1：