[发明专利]利伐沙班中间体5-氯-2-噻吩甲酰氯的合成方法在审
| 申请号： | 201811546031.1 | 申请日： | 2018-12-18 |
| 公开（公告）号： | CN109280045A | 公开（公告）日： | 2019-01-29 |
| 发明（设计）人： | 谭回;李维平;黄贤键;刘文兰;唐爱发;张圆 | 申请（专利权）人： | 深圳市第二人民医院 |
| 主分类号： | C07D333/38 | 分类号： | C07D333/38;B01J27/135 |
| 代理公司： | 北京开阳星知识产权代理事务所(普通合伙) 11710 | 代理人： | 姚金金 |
| 地址： | 518035 广东*** | 国省代码： | 广东;44 |
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| 摘要： | |||
| 搜索关键词： | 甲酰 利伐沙班中间体 合成 乙酰氯 卤代 升高 催化剂和溶剂 生产成本低 控制压力 蒸除溶剂 保护气 干燥剂 提取液 用溶剂 溶剂 滴加 混匀 水中 制药 催化剂 过滤 冷却 浓缩 | ||
1.利伐沙班中间体5-氯-2-噻吩甲酰氯的合成方法，其特征在于，将2-氯噻吩和卤代乙酰氯在催化剂的作用下反应得到5-氯-2-噻吩甲酰氯；所述反应过程为：1)将卤代乙酰氯、催化剂和溶剂A混匀，通入保护气，控制压力为3～5个大气压，控制温度至80～115℃，滴加2-氯噻吩和溶剂B的溶液，并控制加入时间为20～30min，加毕，升高反应温度至145～155℃，升高压力至7～9个大气压，然后继续反应20～35h反应结束；2)将体系冷却后过滤除去固体，滤液加入到2～4倍体积的水中，然后用溶剂C提取，提取液用干燥剂干燥后，浓缩蒸除溶剂得产物。
2.如权利要求1所述的利伐沙班中间体5-氯-2-噻吩甲酰氯的合成方法，其特征在于，所述卤代乙酰氯为三氯乙酰氯、三溴乙酰氯或者氯二氟乙酰氯。
3.如权利要求1所述的利伐沙班中间体5-氯-2-噻吩甲酰氯的合成方法，其特征在于，所述催化剂制备方法为：将氟化锆与氧化铝研磨均匀，过300～600目筛得到；所述氧化锆与氧化铝的重量比为1:(8.5～12.6)；所述氧化铝为α-氧化铝。
4.如权利要求2所述的利伐沙班中间体5-氯-2-噻吩甲酰氯的合成方法，其特征在于，步骤1)中，所述溶剂A为THF或者DMF；所述溶剂B为甲苯或者二甲苯；所述保护气为氮气或者氩气。
5.如权利要求2所述的利伐沙班中间体5-氯-2-噻吩甲酰氯的合成方法，其特征在于，步骤1)中，所述2-氯噻吩和催化剂的重量比为1:(0.05～0.075)，所述卤代乙酰氯与溶剂A的用量比为1g:(7.1～8.5)mL，所述2-氯噻吩与卤代乙酰氯的摩尔比为1:(1.06～1.12)，所述2-氯噻吩和溶剂B的用量比为1g:(5.2～7.5)mL。
6.如权利要求2所述的利伐沙班中间体5-氯-2-噻吩甲酰氯的合成方法，其特征在于，步骤2)中，所述溶剂C为氯仿或者甲苯；所述干燥剂为无水硫酸镁或者无水氯化钙。
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