[发明专利]利伐沙班中间体5-氯-2-噻吩甲酰氯的合成方法

说明书

本发明公开了一种利伐沙班中间体5‑氯‑2‑噻吩甲酰氯的合成方法，属于制药领域，其特征在于，将2‑氯噻吩和卤代乙酰氯在催化剂的作用下反应得到5‑氯‑2‑噻吩甲酰氯。所述反应过程为：1)将卤代乙酰氯、催化剂和溶剂A混匀，通入保护气，控制压力为3～5个大气压，控制温度至80～115℃，滴加2‑氯噻吩和溶剂B的溶液，并控制加入时间为20～30min，加毕，升高反应温度至145～155℃，升高压力至7～9个大气压，然后继续反应20～35h反应结束；2)将体系冷却后过滤除去固体，滤液加入到2～4倍体积的水中，然后用溶剂C提取，提取液用干燥剂干燥后，浓缩蒸除溶剂得产物。本发明合成方法安全可靠、生产成本低，基本无三废产生、适合于工业化生产。

技术领域

本发明属于制药领域，具体涉及一种利伐沙班中间体5-氯-2-噻吩甲酰氯的合成方法。

背景技术

利伐沙班(Rivaroxaban)是由德国拜耳医药和美国强生公司联合研发成功。 2008年10月，在加拿大和欧盟获得批准上市，商品名为Xarelto。利伐沙班是全球第一个口服的直接Xa因子抑制剂，可高选择性、竞争性抑制游离和结合的Xa因子以及凝血酶原活性，以剂量-依赖方式延长活化部分凝血活酶时间板(PT)和凝血酶原时间(aPTT)，从而延长凝血时间，减少凝血酶形成。与传统抗血栓药物肝素的本质区别在于它不需要抗凝血酶Ⅲ参与，可直接拮抗游离和结合的Xa因子。而肝素则需要有抗凝血酶Ⅲ才能发挥作用，且凝血酶原复合物中的Xa因子无效。这种新型口服抗凝药物被医学界誉为抗凝血治疗和潜在致死性血栓预防领域的一项重大进展，将成为心脑血管类药物发展史上新的里程碑。其具有生物利用度高，治疗疾病谱广，量效关系稳定，口服方便，出血风险低的特点。利伐沙班可用于预防非瓣膜性心房纤颤患者脑卒中和非中枢神经系统性栓塞，降低冠状动脉综合征复发的风险等；也是防治静脉血栓的药物，用于预防髋关节和膝关节置换术后患者深静脉血栓(DVT)和肺栓塞(PE) 的形成。

针对利伐沙班的合成，研究人员开发了多种方法和路线，而5-氯-2-噻吩甲酰氯是其中重要的中间体，如下所示：

现有技术中有多篇文献均公开了利用5-氯噻吩-2-羧酸为起始原料制备5- 氯-2-噻吩甲酰氯，如下所示。

目前合成5-氯-2-噻吩甲酰氯的的酰氯化试剂除三光气之外还有氯化亚砜、草酰氯等，由于该类氯代试剂在与羧酸反应时放热十分剧烈，投料操作时不可避免的都需要控制在一定的反应温度范围内，逐渐滴加，能耗高、周期长是目前该技术的主要缺点。此外，氯化亚砜对设备的腐蚀比较严重，工业尾气中含有大量窒息性的二氧化硫，属于国家环保严格控制的气体之一，三废处理困难。而且氯化亚砜的运输和使用受到严格的控制，对反应设备密封性要求很高，生产操作安全性差；草酰氯不仅对空气敏感，遇到潮气会发生分解放出毒性气体 CO、CO₂和HCl，而且草酰氯具有高毒性和腐蚀性，能严重刺激眼睛、皮肤和呼吸道，盛放草酰氯的试剂瓶必须在阴凉、干燥的环境下保存，并严格密封，该类酰氯化试剂在日常运输、储存或计量使用时极为不方便。

发明内容

本发明的目的就是针对现有技术中存在的不足，提供一种安全可靠、生产成本低，基本无三废产生、适合于工业化生产的5-氯-2-噻吩甲酰氯的制备方法。

为实现上述目的，本发明采用如下技术方案：

利伐沙班中间体5-氯-2-噻吩甲酰氯的合成方法，其特征在于，将2-氯噻吩和卤代乙酰氯在催化剂的作用下反应得到5-氯-2-噻吩甲酰氯。

所述反应过程为：