[发明专利]作为PARP抑制剂的吡唑并喹唑啉酮衍生物及其用途

说明书

本发明公开了一种作为聚腺苷二磷酸核糖聚合酶（PARP）抑制剂的吡唑并喹唑啉酮衍生物及其用途。作为PARP抑制剂的吡唑并喹唑啉酮衍生物为具有式（I）所示化合物或其药学上可接受的盐。该化合物能够用作PARP抑制剂，对PARP‑1具有良好的抑制活性，可作为选择性抑制剂预防和治疗与PARP相关的疾病。该化合物还具有穿透血脑屏障的良好特性，在脑肿瘤以及其它肿瘤脑部转移的预防和治疗中有良好的应用前景。

技术领域

本发明涉及生物医药领域，具体涉及一系列作为PARP抑制剂的吡唑并喹唑啉酮衍生物及其用途。

背景技术

聚腺苷二磷酸核糖聚合酶(Poly ADP-ribose Polymerase, PARP)存在于哺乳动物细胞和大多数真核细胞中，是一类催化聚ADP核糖化的细胞核酶，能够识别DNA单链断点启动修复，是重要的DNA修复酶，在DNA修复通路中起关键作用。在各类DNA损伤中，DNA单链损伤发生最为频繁，而其一系列的修复途径所采用的酶就是PARP。DNA损伤断裂时会激活PARP，它作为DNA损伤的一种分子感受器，具有识别、结合到DNA断裂位置的功能，使其催化活性提高10-500倍，进而激活、催化受体蛋白的聚ADP核糖基化作用，参与DNA的修复过程。

PARP利用二磷酸腺苷核糖，以烟酰胺腺嘌呤二核苷酸（NAD⁺）为底物，对靶标蛋白进行翻译后修饰-多聚ADP核糖基化，进而调控细胞的生理功能(Burkle, FEBS Journal,2005,272,4576-4589)。该催化由NAD⁺向目标蛋白分子上添加多聚（ADP-核糖），是修复DNA过程的重要组成部分。这个过程对保持DNA及染色体的完整和稳定至关重要，是保证哺乳类细胞存活的重要保障。

PARP家族共包含17个成员，仅PARP-1和PARP-2涉及DNA单链断裂的修复。其中PARP-1在真核细胞内含量最高。细胞内的绝大多数ADP核糖聚合活力均是由PARP-1催化而成。在细胞内，PARP-1通过碱基切除的方式修复DNA断链，在调节DNA的损伤修复中扮演重要角色。敲除PARP-1的小鼠不具备单链DNA损伤修复功能（Krishnakumar and Kraus,2010,Molecular Cell, 39:8)。

在PARP家族中，PARP-2和PARP-1的同源性最高(Kutuzov, M. M. et al.Molecular Biology, 48，485-495)。在生物学功能上，它和PARP-1既有相似之处，又有不同。和PARP-1一样，PARP-2也可以被损伤的DNA激活(Ame, J.C. et al. JBC 1999, 274，17860-8)。对PARP-2基因敲除模型的研究发现，模型小鼠对电离辐射、甲基化试剂的敏感性升高，基因组的不稳定性增加。另外，PARP-2还具有独特的生理功能。对PARP-2基因进行下调，会阻止心肌细胞肥大（Geng, B. et al. Biochemical and Biophysical ResearchCommunications, 430, 944-950）。在结肠炎小鼠模型中，对PARP-2基因进行敲除会改善炎症状况，并促进结肠功能的恢复(Popoff, I. et al. Journal of Pharmacology andExperimental Therapeutics, 2002,303, 1145-1154)。