[发明专利]一种1;6-双脱氢-17a-羟基黄体酮产品制备方法

说明书

本发明提供一种1,6‑双脱氢‑17a‑羟基黄体酮产品制备方法，包括采用1，4‑雄二烯二酮即IDD为原料，首先使IDD分子在第一有机溶剂中与丙酮氰醇在碱催化下发生反应，得到羟氰物；然后将羟氰物在甲基卤化镁、第二有机溶剂和酸存在下，制备得到1,6‑双脱氢‑17a‑羟基黄体酮；再将其在甲苯、丙酮或C4以下低碳醇中以活性炭加热回流脱色并重结晶，得产品。本发明以IDD为原料，相对以薯蓣皂素作原料的传统生产方法，具有原料来源广泛，工艺经济环保，生产成本大幅下降等诸多优点。本发明中不再需要使用比较昂贵且有毒的DDQ和四氯苯醌脱氢剂；工艺中使用的溶剂，可回收循环套用，既经济，又环保，十分利于工业化生产。

技术领域

本发明属于甾体激素药物中间体的制备工艺技术，具体涉及到一种1,6-双脱氢-17a-羟基黄体酮产品制备方法。

背景技术

环丙氯地孕酮醋酸酯，简称CPA，俗称环丙孕酮，化学名为6-氯-1.2a-次甲基-17a羟基-孕甾-1,4-二烯-3，20-二酮-17-醋酸酯，是一种孕激素药物，临床上主要用于女性避孕，女性粉刺，男性雄激素分泌过多引起的多毛症、脱发症等类疾病的治疗等，也用于男性良性前列腺肥大、早期前列腺癌等疾病的治疗，市场巨大。CPA的生产方法，是以从薯蓣植物中提取薯蓣皂素，经保护、氧化、裂解、消除、环氧化、奥氏氧化、上溴、脱溴等8步反应获得的关键中间体17a-羟基黄体酮为原料，经6位、1位脱氢、1,2位环丙化、17位酰化、5，6位环氧化、6位氯化环丙开环、环丙闭环等七步反应制得，其合成路线的部分路线见附图1。其中6位、1位双脱氢所得1,6-双脱氢-17a-羟基黄体酮是生产CPA的关键中间体，其传统合成方法是以17a-羟基黄体酮为原料，先在乙酸乙酯溶剂中以四氯苯醌为脱氢剂在17a-羟基黄体酮分子的6位脱氢，然后再在二氧六环溶剂中以DDQ为脱氢剂，继续在分子的1位脱氢，通过两步脱氢反应，制得1,6-双脱氢-17a-羟基黄体酮。该1,6-双脱氢-17a-羟基黄体酮生产工艺，使用比较昂贵且有毒的DDQ和四氯苯醌脱氢剂来对分别17a-羟基黄体酮分子的1位和6位脱氢，每步反应处理后所得产品质量差，均需用大量碱水处理，产生废水较多，不易处理，易污染环境；生产工艺操作复杂，两步合成总收率不到45％，生产成本高，更重要的是，随着野生薯蓣植物资源日益枯竭，而人工种植薯蓣植物，也因人工、化肥等种植成本的日益上升，导致皂素、双烯的生产成本成倍增长，造成1,6-双脱氢-17a-羟基黄体酮的生产成本进一步提高，造成CPA生产成本也水涨船高。致使CPA市场价格大幅上涨，业已对全球CPA原料药市场产生了重大影响。

因此，本领域需要一种新的1,6-双脱氢-17a-羟基黄体酮的制备方法。

发明内容

因此，一种1,6-双脱氢-17a-羟基黄体酮产品制备方法，所述方法包括采用1，4-雄二烯二酮即IDD为原料，首先使IDD分子中的17位酮在第一有机溶剂中与丙酮氰醇在碱催化下发生反应，在17位引入β-羟基与α-氰基，得到羟氰物；然后将羟氰物在甲基卤化镁、第二有机溶剂和酸存在下，制备得到1,6-双脱氢-17a-羟基黄体酮；再将得到的1,6-双脱氢-17a-羟基黄体酮在甲苯、丙酮或C4以下低碳醇中以活性炭加热回流脱色并重结晶，得1,6-双脱氢-17a-羟基黄体酮产品。

在一种具体的实施方式中，所述第一有机溶剂为丙酮氰醇、二氯甲烷、DME、乙酸乙酯、THF以及C4以下低碳醇中的一种或几种，优选所述第一有机溶剂为甲醇。

在一种具体的实施方式中，所述碱为有机碱或无机碱，优选为吡啶、三乙胺、碳酸钠和氢氧化钠中的一种或多种，更优选碳酸钠。

在一种具体的实施方式中，所述第二有机溶剂为二氯甲烷、甲苯、乙醚和THF中的一种或几种，优选所述第二有机溶剂为THF。

在一种具体的实施方式中，所述酸为有机酸或无机酸，优选为醋酸、对甲苯磺酸、盐酸和硫酸中的一种或多种，更优选盐酸。