[发明专利]一种亮丙瑞林的液相合成方法

权利要求书

1.一种亮丙瑞林的液相合成方法，其特征在于：所述的亮丙瑞林Pyr-His-Trp-Ser-Tyr-D-Leu-Leu-Arg-Pro-NHEt是在液相条件下由五肽片段R1-Pyr-His(R2)-Trp(R3)-Ser(R4)-Tyr(R5)-OR8在新型磁性催化剂Fe₃O₄@silica-α-糜蛋白酶作用下脱除羧基保护基R8，新型磁性催化剂采用电磁铁吸引与产品进行分离，然后五肽与四肽片段R6-D-Leu-Leu-Arg(R7)-Pro-NHEt在缩合剂作用下缩合反应、脱保护而成；

其中：R1为BOC、Z、Fmoc或H；

R2为BOC、Z、Bzl、Trt、Tos、Bom、Dnp或H；

R3为BOC、For、H或Z；

R4为Bzl、H、Tbu、Z、Boc或Tos；

R5为Bzl、H、Tbu、2，6-di-Cl-Bzl、Me、Z或2-Cl-Z；

R8为OME、OEt、Otbu、苄酯、硫酯或者有机盐、无机盐。

2.如权利要求1所述亮丙瑞林的液相合成方法，其特征在于：所述的羧基与氨基的缩合反应，通过催化剂完成反应，或者通过硫酯转移完成反应，或者通过酰氯反应完成，或者通过混合酸酐完成缩合反应，或者通过活化酯反应完成缩合反应。

3.如权利要求1所述亮丙瑞林的液相合成方法，其特征在于：所述的五肽片段R1-Pyr-His(R2)-Trp(R3)-Ser(R4)-Tyr(R5)-OR8由以下步骤合成：首先合成Tyr(R5)-OR8，再与α氮端保护的R1-Ser(R4)反应，生成R1-Ser(R4)-Tyr(R5)-OR8，脱氨基保护后备用；羧基R8保护的NH₂-Trp(R3)-OR8反应，与α氮端保护的R1-His(R2)反应，生成R1-His(R2)-Trp(R3)-OR8，脱保护，与α氮端保护的R1-Pyr反应，生成R1-Pyr-His(R2)-Trp(R3)-OR8，在新型磁性催化剂Fe₃O₄@silica-α-糜蛋白酶作用下脱除羧基保护基R8，磁性催化剂采用电磁铁吸引方式与产品进行分离，得到R1-Pyr-His(R2)-Trp(R3)-OH，与-Ser(R4)-Tyr(R5)-OR8进行缩合反应后，得到R1-Pyr-His(R2)-Trp(R3)-Ser(R4)-Tyr(R5)-OR8，在新型磁性催化剂Fe₃O₄@silica-α-糜蛋白酶作用下脱除羧基保护基R8，磁性催化剂采用电磁铁吸引方式与产品进行分离，得到高纯五肽片段R1-Pyr-His(R2)-Trp(R3)-Ser(R4)-Tyr(R5)-OH。

4.如权利要求1所述亮丙瑞林的液相合成方法，其特征在于：所述的五肽片段R1-Pyr-His(R2)-Trp(R3)-Ser(R4)-Tyr(R5)-OR8由以下步骤合成：首先合成Tyr(R5)-OR8，再与α氮端保护的R1-Ser(R4)反应，生成R1-Ser(R4)-Tyr(R5)-OR8，脱保护，与α氮端保护的R1-Trp(R3)反应，生成R1-Trp(R3)-Ser(R4)-Tyr(R5)-OR8，脱保护，与α氮端保护的R1-His(R2)反应，生成R1-His(R2)-Trp(R3)-Ser(R4)-Tyr(R5)-OR8，脱保护，与α氮端保护的R1-Pyr反应，生成R1-Pyr-His(R2)-Trp(R3)-Ser(R4)-Tyr(R5)-OR8，在新型磁性催化剂Fe₃O₄@silica-α-糜蛋白酶作用下脱除羧基保护基R8，磁性催化剂采用电磁铁吸引方式与产品进行分离，得到高纯五肽片段R1-Pyr-His(R2)-Trp(R3)-Ser(R4)-Tyr(R5)-OH。