[发明专利]普瑞巴林的一种制备方法在审
| 申请号： | 201811554690.X | 申请日： | 2018-12-19 |
| 公开（公告）号： | CN111333529A | 公开（公告）日： | 2020-06-26 |
| 发明（设计）人： | 张翠燕;李恩民;赵国磊 | 申请（专利权）人： | 北京万全德众医药生物技术有限公司 |
| 主分类号： | C07C227/34 | 分类号： | C07C227/34;C07C229/08;C07C231/06;C07C233/05;C07C253/30;C07C253/10;C07C255/19;C07C51/353;C07C57/13 |
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| 摘要： | |||
| 搜索关键词： | 巴林 一种 制备 方法 | ||
1.一种式Ⅰ的制备方法，其特征在于，包含以下步骤：
（1）以异戊醛（Ⅱ）和丙二酸二乙酯（Ⅲ）为原料，正己烷为溶剂，在二正丙胺/四甲基溴化铵/乙酸条件下通过常规的加成-消除反应得到式（Ⅳ）化合物，反应式如下：
（2）将步骤（1）所得化合物Ⅳ与氰化钾在醇溶液中经过迈克尔加成反应得到式（Ⅴ）化合物，反应式如下：
（3）将步骤（2）所得化合物Ⅴ在NaCl/DMSO/H2O条件下进行脱酯反应得到式（Ⅵ）化合物，反应式如下：
（4）将步骤（3）所得化合物Ⅵ在双氧水H2O2/KOH/DMSO条件下进行水解反应得到式（Ⅶ）化合物，反应式如下：
（5）将步骤（4）所得化合物Ⅶ在N-氯代丁二酰亚胺下经过霍夫曼降解反应得到式（Ⅷ）普瑞巴林外消旋体，反应式如下：
（6）将步骤（5）所得化合物Ⅷ以S-布洛芬为拆分剂，异丙醇为溶剂进行手性拆分，得到式（Ⅰ）普瑞巴林，反应式如下：
。
2.根据权利要求1的方法，其中步骤（1）采用的有机溶剂优选正己烷，溶剂用量是化合物Ⅱ的1~30倍，优选5~10倍（此处为体积质量比）。
3.根据权利要求1的方法，其中步骤（1）采用的异戊醛Ⅱ和丙二酸二乙酯Ⅲ的物质的量比为1:1.0-1.5，优选1:1.05。
4.根据权利要求1的方法，其中步骤（1）采用四甲基溴化铵用量优选0.5%（以异戊醛质量为计算标准）。
5.根据权利要求1的方法，其中步骤（1）采用的反应温度为回流温度。
6.根据权利要求1的方法，其中步骤（2）采用的反应溶剂为乙醇，溶剂用量为化合物Ⅴ的1~30倍，优选2~6倍（此处为体积质量比）。
7.根据权利要求1的方法，其中步骤（2）采用的氰化钾的用量为1.0-2.0eq，优选1.5eq（以化合物Ⅳ物质的量为计算标准）。
8.根据权利要求1的方法，其中步骤（2）采用的反应温度为20-35℃。
9.根据权利要求1的方法，其中步骤（3）采用的化合物Ⅴ与NaCl的物质的量比为1:1.0-3.0，优选1:1.4。
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