[发明专利]普瑞巴林的一种制备方法

说明书

普瑞巴林的一种制备方法，本发明公开一种普瑞巴林的合成方法，涉及到式Ⅰ所示的化合物，。

技术领域

本发明属于药物化学领域，涉及式Ⅰ所示的普瑞巴林的一种制备，

。

背景技术

普瑞巴林（Pregabalin，Ⅰ）商品名为Lyrica，化学名为 (S)-3-氨甲基-5-甲基己酸，是由美国Pfizer公司研发的一种新型的γ- 氨基丁酸（GABA）受体拮抗剂。2004年7月首次经欧盟批准用于治疗成年患者的部分癫痫发作；2005年6月经美国FDA批准在美国上市；2006年3月增加适应症，用于治疗焦虑障碍；2009年经美国和欧洲批准，作为第一个可同时适用于糖尿病性神经痛和带状疱疹神经痛治疗的药物，使其临床应用得到进一步扩展。

与结构、作用相似的加巴喷丁相比，普瑞巴林具有更多的优势：在治疗部分癫痫发作应用中，普瑞巴林的抗惊厥作用更强、副作用小且使用剂量低、药物持续时间长，此外，兼具抗焦虑作用；在用于带状疱疹神经痛治疗中，疗效与加巴喷丁相当，但其一级消除动力学特点使血浆药物浓度具有可控性，安全性更好，具有广阔的市场应用前景。

目前，普瑞巴林的制备方法已有多种文献报道，主要分为化学拆分法和引进手性中心法。其中引进手性中心法有两种，一种是通过不对称合成法以手性试剂诱导产生手性中心，如US20030225161以异戊酸为原料，先制备成酰氯，再与手性试剂发生亲和取代制备手性中间体，再进一步经亲和取代、羰基还原、酯化、重氮化等反应制备普瑞巴林。该类方法需要使用大量昂贵的手性试剂，且在反应过程中，为了避免手性中心消旋化，其操作条件比较苛刻，合成路线长，不利于大规模生产。

另一种是直接引入手性中心，以手性中间体制备普瑞巴林，如CN101585778A。该方法合成步骤长，使用价格比较昂贵的中间体物料--四氢锂铝/TBAF/TBSCl，不利于工业化生产。

目前应用最多的是化学拆分法，如US5616793、CN105085290、WO2008007145等均有报道。

发明内容

本发明提供式Ⅰ所示的 (S)-3-氨甲基-5-甲基己酸的制备方法，以保证得到纯度较高、收率较高的终产品及工业化生产的实现。

本发明制备方法，包含以下步骤：

1.在有机溶剂中，以异戊醛（Ⅱ）和丙二酸二乙酯（Ⅲ）为原料，采用常规的加成-消除反应得到式（Ⅳ）2-羧乙基-5-甲基-2-己烯酸乙酯。

2.式（Ⅳ）化合物经过常规的迈克尔加成反应得到式（Ⅴ）2-羧乙基-3-氰基-5-甲基己酸乙酯。

3.式（Ⅴ）化合物分别经过脱酯反应得到式（Ⅵ）3-氰基-5-甲基己酸乙酯。

4. 式（Ⅵ）化合物分别经过水解反应得到式（Ⅶ）3-氨基甲酰基-5-甲基己酸。

5.式（Ⅶ）化合物经过霍夫曼降解反应得到式（Ⅷ）普瑞巴林外消旋体。

6.式（Ⅷ）化合物经过手性拆分得到式（Ⅰ）普瑞巴林。

本发明具有以下有益效果：第一，原料廉价易得，成本低，绿色环保，为工业化生产提供了条件；第二，使用N-氯代丁二酰亚胺作为霍夫曼降解反应的试剂，避免溴素的使用，提高反应收率，降低产物中杂质含量；第三，操作简便，收率高，工艺稳定，有利于工业化生产。

具体实施方式

以下通过实施例进一步说明本发明，但不作为对本发明的限制。