[发明专利]一种氰基喹啉类IDO1抑制剂、其制备方法及应用

说明书

本发明涉及一种氰基喹啉类IDO1抑制剂、其制备方法及应用，氰基喹啉类IDO1抑制剂为通式I的化合物或其药学上可接受的盐。制备方法如下：由化合物II制备化合物IV的过程，通过巯基酸III与化合物II中的氯原子经亲和取代反应得到；由化合物IV制备化合物I的过程，通过取代苯胺V与羧基进行缩合得到。该抑制剂用于治疗吲哚胺2,3‑双加氧酶1介导的免疫抑制的相关疾病。

技术领域

本发明涉及医药领域，具体涉及一类含有氰基喹啉的衍生物、其药学上可接受的盐、其合成方法及其在医药上的应用。

背景技术

免疫检查点抑制剂(Immune checkpoint inhibitors)和嵌合抗原受体T细胞(CAR-T cell)疗法在临床上的成功显示出肿瘤免疫疗法具有高效、安全的优势(Schadendorf D.et al.J.Clin.Oncol.,2015,33:1889-1894；Yang Y.J.Clin.Invest.,2015,125:3335-3337)。然而对于该类生物药物而言，其在临床上应用仍存在一定缺陷，包括应答率低、不能采用口服疗法、价格昂贵(Mullard A.Nat.Rev.Drug Discov.,2015,14:739；Kreamer KM,et al.J Adv Pract Oncol,2014,5:418-431)等。因此，研发用于免疫检查点治疗的小分子药物，对大分子生物药物的临床应用可以起到补充和潜在的协同作用。

色氨酸(Trp)是人体内蛋白质合成的一种必需氨基酸，95％以上的Trp通过犬尿氨酸途径(kynurenine pathway,KP)代谢，最终被代谢为犬尿喹啉酸(kynurenic acid)、烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(NAD)和黄尿酸(xanthurenic acid)等活性代谢产物，从而对细胞生长产生一系列重要的生理作用(Routy JP,Routy B,Graziani GM,et al.Int.J.TryptophanRes.,2016,9:67-77)。其中，吲哚胺2,3-双加氧酶1(Indoleamine 2,3-dioxygenase 1,IDO1)是肝脏外调控色氨酸分解代谢KP通路的第一限速酶(Mellor AL,et al.Nat RevImmunol,2004,4:762-774)。IDO1是一种包含亚铁血红素的单体蛋白，由403个氨基酸残基组成，包括两个折叠的α-螺旋结构域，大结构域包含催化口袋，底物可在催化口袋中与IDO1发生疏水等作用(Rohrig UF,et al.J.Med.Chem.,2015,58:9421)。正常情况下IDO1在体内呈低水平表达，当干扰素(IFN-α,、IFN-β和IFN-γ)、白介素(IL-1和IL-2)、肿瘤坏死因子(TNF)等多种细胞因子诱导IDO1水平升高时，色氨酸将被大量代谢，从而抑制人体对寄生性、病毒性、细菌性、真菌性等病原体的免疫应答，人体将处于病态的免疫抑制状态(Banzola,I.et al.Front.Immunol.,2018,9:1051)。IDO1主要通过两个方面介导免疫抑制：一方面，IDO1使局部Trp耗竭，造成T细胞周期阻滞；另一方面，Trp的分解能造成代谢产物(如犬尿氨酸，Kyn)的过度积累，激活芳基烃受体(AhR)等，进一步激活调节T细胞(T_regcell)进而抑制效应T细胞(Munn DH,et al.J Exp Med,1999,189:1363-1372；Mezrich JD,et al.J Immunol,2010,185:3190-3198)。

研究表明，IDO1在许多肿瘤中高表达，另外，IDO1又往往与预后不良相关联(Okamoto A,et al.Clin Cancer Res,2005,11:6030-6039)。事实上，抑制IDO1的活性对于肿瘤治疗有着显著的促进作用，目前IDO1抑制剂在临床上与PD-1、PD-L1抑制剂联用以提高疗效(Marin-Acevedo JA,et al.J.Hematol.Oncol.,2018,11:39)。

公开的选择性IDO1抑制剂专利申请包括WO2010005958，WO2015173764，WO2016155545，WO2016073770和WO2018184392等。