[发明专利]一种布瓦西坦中间体的制备方法

说明书

本发明公开了一种B‑R所示布瓦西坦中间体的制备方法，包括如下步骤：将B‑P和1S,2S‑二苯基乙二胺溶于溶剂中，析晶，过滤，重结晶，得B‑Q，再转化为B‑R，本发明制备过程中不需要采用手性色谱柱分离异构体，仅进行萃取，洗涤，干燥，浓缩等简单步骤即可分离有效成分，分离过程简单，大大降低了布瓦西坦生产成本。

技术领域

本发明涉及布瓦西坦及其中间体制备方法，属于医药技术领域。

背景技术

布瓦西坦(Brivaracetam)，化学名称为(S)-2-(R)-3-丙基吡咯烷-1-基丁酰胺，由比利时优时比制药公司(UCB Pharma)研制，是抗癫药左乙拉西坦(levetiracetam)吡咯烷烃的4位碳原子连接正丙基的类似物。布瓦西坦也是大脑突触囊泡蛋白2a(SV2A)选择性和高亲和力的配体，SV2A是抑制癫部分性发作的重要位点。欧洲医药管理局(EMA)和美国食品药品管理局(FDA) 分别于2016年1月14日和2016年2月18日批准用于治疗16岁及以上部分性发作型的癫痫患者，伴或不伴随继发全身性发作的辅助治疗药，商品名为

布瓦西坦是左乙拉西坦的衍生物，属于第3代抗癫痫药物。布瓦西坦具有高度亲和力，可选择性的结合突触囊泡蛋白2A(SV2A)，是AED左乙拉西坦的作用位点。SV2A位于突触前膜，参与调解神经递质的释放和囊泡循环进而维持着突触囊泡的正常功能。 AED与SV2A结合可减少兴奋性神经递质的释放，并通过调节脑内兴奋性递质和抑制性递质的平衡达到控制癫痫发作的效果。布瓦西坦的亲和力是左乙拉西坦的15-30倍，使其使用剂量降低约10倍。一项小型(n＝29)、开放标签、前瞻性研究表明，在那些因行为不良事件从左乙拉西坦转变为布瓦西坦的患者中，生活质量得到改善，且癫痫控制效果未减。由于布瓦西坦是一种新型AED，其长期疗效和安全性尚不得而知。

目前，现有的布瓦西坦的制备工艺几乎都不可避免的要用手性色谱柱分离其非对应异构体(S)-2-(S)-3-丙基吡咯烷-1-基丁酰胺。如原研专利WO 2005028435就提到了在25±2℃温度下，采用手性固相、正己烷/乙醇(45/55，V/V)为洗脱剂，以色谱法分离得到的两个非对映异构体。WO 2007065634使用了另外一条路线，使用了价格昂贵的金属催化剂RuCl3，且该制备方法同样不可避免的通过柱色谱分离得到布瓦西坦(26％，e.e.＝94％)和非对映异构体。

它们结构如下式所示：

CN106748950A报道了一种制备中间体(S)-2-3-丙基吡咯烷-1-基丁酸的方法。并提到了用R-苯乙胺/异丙醇体系拆分中间体(S)-2-3-丙基吡咯烷-1-基丁酸后，再氨化得到高纯度布瓦西坦，但在实验人员重复实施例后发现，R-苯乙胺/异丙醇体系并无拆分纯化效果，专利重现性有待考察。

同时，CN106748950A同样也报道了一种能将高纯度(S)-2-3-丙基吡咯烷-1-基丁酸进一步氨化转化为布瓦西坦的方法。

鉴于现有的制备方法生产成本高，工业可行性差，因此迫切的需要提供一种更简单且能重复的工业化生产的制备高纯度布瓦西坦的方法。

发明内容

本发明提供了一种B-R所示布瓦西坦中间体的制备方法，包括如下步骤：

a.将B-P与1S,2S-二苯基乙二胺溶于溶剂中，升温溶清，降温析晶，过滤得到固体B-Q粗品；

b.将上述固体重结晶，得B-Q；

c.将B-Q加酸转化为B-R。；

其中，步骤a所述的拆分溶剂选自甲基叔丁基醚、异丙醚、四氢呋喃、乙腈、乙酸乙酯、乙酸异丙酯和乙二醇二甲醚的中的一种或几种，优选为乙酸异丙酯、乙酸乙酯、乙腈和乙二醇二甲醚；