[发明专利]1-溴代甲基-2,3,5,6-四氟-4-(三氟甲基)苯的制备方法

说明书

本发明公开了一种1‑溴代甲基‑2,3,5,6‑四氟‑4‑(三氟甲基)苯的制备新方法，它是以化合物2,3,5,6‑四氟‑对苯二甲酸为原料，先通过烷基化得到2,3,5,6‑四氟‑对苯二甲酸双酯，再进行单水解，然后氟代甲酸成三氟甲基得到2,3,5,6‑四氟‑4‑三氟甲基苯甲酸酯，还原成醇后经溴代得到目标化合物。该方法的反应原料易得，价格便宜，反应副产物少，产品易于纯化、收率高，适合工业化大生产，从而为新药2‑羟基‑5‑(2,3,5,6‑四氟‑4‑三氟甲基苄氨基)苯甲酸的关键中间体提供了可靠保障。

技术领域

本发明属于医药化学技术领域，具体涉及高纯度的1-溴代甲基-2,3,5,6-四氟-4-(三氟甲基)苯制备新方法。

背景技术

化合物1-溴代甲基-2,3,5,6-四氟-4-(三氟甲基)苯，其结构如式(I)所示：

该化合物为新药2-羟基-5-(2,3,5,6-四氟-4-三氟甲基苄氨基)苯甲酸的关键中间体，其结构如式(II)所示：

（II）所示化合物及其类似的四氟苄基衍生物，以及其制备方法在专利WO2001/079153和WO2004/000786中公开，这是一类具有神经保护活性的化合物，具有治疗和预防神经性疾病和眼科疾病的作用。

化合物1-溴代甲基-2,3,5,6-四氟-4-(三氟甲基)苯合成路线报道较少，主要为如下路线。

美国专利US4486355中报道了化合物I的合成方法如下：

该路线以1,2,3,4,5-五氟-6-三氟甲基苯[式(1)化合物]为原料，用甲基锂甲基化，得到式(2)化合物，再用NBS进行溴代得到式（I）目标化合物。该路线原料不易得，目前仅有俄罗斯一家公司进行定制，价格昂贵。反应过程中使用甲基锂，甲基锂反应条件苛刻，需要严格的无水无氧条件，工业化难度较大。第二步反应进行溴代时，有双溴、三溴杂质产生，纯化较为困难。

文献Journal of Chromatography (1993), 641(2), 400-404报道用α,α, α,2,3,5,6-七氟二甲苯与NBS、过氧化苯甲酰反应得到式（I）化合物；以及中国专利CN1075722A也有报道α,α,α,2,3,5,6-七氟二甲苯与NBS、偶氮异丁腈反应得到式（I）化合物；均为上述类似路线。

上述这些方法并不适合工业化大生产，原料昂贵不易得，工艺会带来安全风险，环保问题，繁琐的操作引起生产效率下降等问题。反应副产物多，后处理工作繁琐，收率偏低，迫切需要一种适合工业化放大的，没有明显的安全和环境风险的1-溴代甲基-2,3,5,6-四氟-4-（三氟甲基）苯的合成方法。

发明内容

为解决上述技术问题，本发明提供了一种1-溴代甲基-2,3,5,6-四氟-4-(三氟甲基)苯的制备新方法。该方法的反应原料易得，价格便宜，反应副产物少，产品易于纯化、收率高，适合工业化大生产。

本发明通过下述技术方案实现：1-溴代甲基-2,3,5,6-四氟-4-(三氟甲基)苯制备新方法，该化合物的结构如式（I）所示：

其合成路线如下：

其中，R代表甲基-CH₃、乙基-CH₃CH₂或叔丁基-C(CH₃)₃。