[发明专利]一种多肽或其衍生物及其在制备防治肿瘤的药物中的应用

说明书

本发明公开了一种靶向促进C‑Myc蛋白降解的多肽或所述多肽的衍生物及其在制备防治肿瘤的药物中的应用。所述多肽的氨基酸序列如将序列表中SEQ ID No.1所示的氨基酸序列中的两个或两个以上的氨基酸替换为侧链可相连的非天然氨基酸所示；所述的衍生物包括所述多肽与细胞穿膜肽接连所形成的嵌合肽、所述多肽与病毒形成的融合肽、甲基化的所述多肽、糖基化的所述多肽和聚乙二醇化的所述多肽。所述多肽或其衍生物能够特异性地与TRB3结合，从而阻断TRB3和C‑Myc蛋白的相互作用，促进C‑Myc蛋白降解，因此将其应用于防治肿瘤的药物的制备中。所制备的药物在治疗肿瘤疾病中，具有疗效显著，毒副作用少，使用安全的优点。

技术领域

本发明属于生物技术领域，具体涉及一种多肽或其衍生物及其在制备防治肿瘤的药物中的应用。

背景技术

C-Myc是Myc家族重要成员之一。作为转录因子，C-Myc广泛表达于各种细胞，尤其具有高增殖活性的细胞，例如皮肤和肠道。C-Myc具有转化细胞的能力，并具有与染色质DNA结合的特性，在调节细胞生长、分化及恶性转移中发挥重要作用。越来越多的研究证实，C-Myc在多种肿瘤中高表达，并与一系列肿瘤的高恶性程度、低分化能力密切相关。C-Myc能诱导肿瘤细胞的快速增殖，抑制细胞的分化和凋亡，从而促进肿瘤发生发展。

C-Myc作为致癌蛋白在许多肿瘤的发生发展中起着重要的作用，因此靶向C-Myc蛋白、抑制C-Myc蛋白的表达及致癌活性在许多肿瘤的治疗中发挥着关键作用。目前在靶向C-Myc进行肿瘤治疗有两种新的策略：靶向C-Myc蛋白表达或靶向C-Myc/Max的相互作用。反义寡核苷酸和RNA干扰技术(RNAi)技术被用来抑制C-Myc蛋白的表达，但是由于在正常细胞中C-Myc也发挥着重要功能，因此这两种靶向药物在治疗方面缺乏敏感性、特异性和有效性。靶向C-Myc/Max相互作用的小分子化合物能够抑制C-Myc下游靶基因的活性，目前处于临床及临床前开发之中。因此，开发靶向C-Myc相互作用的蛋白质，降解C-Myc蛋白的表达对于许多肿瘤的治疗起着重要作用。而一些打断C-Myc及其相互作用蛋白的化合物或多肽药物直接作用于该信号通路的下游分子，靶向性强、副作用小，具有良好的抑制肿瘤发生和发展的成药前景。

发明内容

本发明所要解决的技术问题是针对C-Myc分子靶向药物高耐药率以及缺乏直接靶向C-Myc蛋白稳定性药物的现状，提供一种多肽或其衍生物及其在制备防治肿瘤的药物中的应用。

本发明的发明人经过深入的研究和反复的试验发现，获得了能够靶向促进C-Myc降解的多肽CM4(氨基酸序列参见序列表SEQ ID No.1)，然而多肽CM4的生物稳定性比较低。该生物稳定性低的缺陷与多肽CM4在溶液中不能稳定形成活性所需的α螺旋构象直接相关。由此，发明人进行了针对性的研究和试验，意外发现如果将多肽CM4中特定位置的氨基酸残基替换为侧链可以相连的非天然氨基酸，如S-戊烯丙氨酸(S5)，则改造后的多肽具有稳定的α螺旋的二级结构，使改造后的多肽具有极高的亲和力、抗酶解稳定性以及细胞穿膜性，从而具有极高的α螺旋稳定性、代谢稳定性，能够抑制多种肿瘤细胞增殖和转移，从而应用于制备治疗肿瘤的药物中。基于发明人的研究工作，本发明提供下述的技术方案。

本发明提供的技术方案之一是：一种靶向促进C-Myc蛋白降解的多肽或所述多肽的衍生物，所述多肽的氨基酸序列为将如序列表中SEQ ID No.1所示的氨基酸序列中的两个或两个以上的氨基酸替换为侧链可相连的非天然氨基酸；所述的衍生物包括所述多肽与细胞穿膜肽接连所形成的嵌合肽、所述多肽与病毒形成的融合肽、甲基化的所述多肽、糖基化的所述多肽和聚乙二醇化的所述多肽。其中，所述的细胞穿膜肽为本领域常规的细胞穿膜肽，只要其能辅助将所述多肽送入细胞以发挥作用即可。通常地，所述的细胞穿膜肽为由10～30个氨基酸组成的短肽分子。

本发明中，所述的侧链相连的非天然氨基酸为本领域常规的非天然氨基酸，较佳地为S-戊烯丙氨酸(S5)。