[发明专利]一种甲磺酸卡莫司他晶型及其制备方法和应用

说明书

本发明提供一种甲磺酸卡莫司他的晶型物，其粉末X‑射线衍射2θ值在4.959±0.2°、13.896±0.2°、17.098±0.2°、19.395±0.2°、19.974±0.2°、21.454±0.2°、21.932±0.2°、24.968±0.2°、27.264±0.2°、36.651±0.2°的两处或更多处有特征吸收峰。本发明的甲磺酸卡莫司他晶型稳定性好，溶出速率快，适合于制药工业化生产及使用。

技术领域

本发明涉及化学医药领域，具体涉及一种N,N-二甲基氨基甲酰甲基-4-(4-胍基苯甲酰氧基)苯乙酸酯甲磺酸盐即甲磺酸卡莫司他晶型及其制备方法和应用。

背景技术

甲磺酸卡莫司他，化学名为N,N-二甲基氨基甲酰甲基-4-(4-胍基苯甲酰氧基)苯乙酸酯甲磺酸盐，结构式为：

甲磺酸卡莫司他是由日本小野药品工业研究所研究开发的非肽类蛋白酶抑制剂，对胰蛋白酶、激肽释放酶、纤维蛋白溶酶、凝血酶、补体第一成分的r亚成分(C1r)及补体第一成分酯酶(C1esterase)有很强的抑制作用。本品口服后，迅速作用于机体的激肽生成系统、纤维蛋白溶解系统、凝血系统及补体系统，抑制这些体系酶活性的异常亢进，从而控制胰腺炎的炎症，缓解疼痛，降低淀粉酶值。甲磺酸卡莫司他目前在我国暂未上市，南京长澳医药科技有限公司已获得本品及其片剂的临床批件。开发这类在国内目前未上市的新药具有广阔的市场应用前景，为临床治疗慢性胰腺炎急性症状提供了一种新的治疗方案。

文献药学与临床研究,2016,24(04):321-323和专利US4021472、JP4545911B2、DE950637、CN104402770等报道了甲磺酸卡莫司他的合成方法，到目前为止没有关于甲磺酸卡莫司他晶型方面的专利和文献报道，仅有日本上市片剂说明书描述活性成分熔点为194～198℃。

多晶型现象在药物中广泛存在。同一药物的不同晶型在溶解度、熔点、密度、稳定性等方面有显著的差异,从而不同程度地影响药物的稳定性、均一性、生物利用度、疗效和安全性。因此，药物研发中进行全面系统的多晶型筛选，选择最适合开发的晶型，是不可忽视的重要研究内容之一。

本发明人在甲磺酸卡莫司他的合成研究过程中，发现了一种新的甲磺酸卡莫司他的晶型。

发明内容

本发明一方面提供一种甲磺酸卡莫司他的晶型物质，本发明将其命名为A晶型。

本发明所提供的甲磺酸卡莫司他晶型A，粉末X-射线衍射2θ值表示在4.959±0.2°、13.896±0.2°、17.098±0.2°、19.395±0.2°、19.974±0.2°、21.454±0.2°、21.932±0.2°、24.968±0.2°、27.264±0.2°、36.651±0.2°的两处或更多处有吸收峰。

在一种实施例中，本发明所述的甲磺酸卡莫司他晶型A，粉末X-射线衍射2θ值表示在4.959±0.2°、13.896±0.2°、17.098±0.2°、19.395±0.2°、19.974±0.2°、21.454±0.2°、21.932±0.2°、24.968±0.2°、27.264±0.2°、36.651±0.2°的五处或更多处有吸收峰。

在一种实施例中，本发明所述的甲磺酸卡莫司他晶型A，粉末X-射线衍射2θ值表示在4.959±0.2°、13.896±0.2°、17.098±0.2°、19.395±0.2°、19.974±0.2°、21.454±0.2°、21.932±0.2°、24.968±0.2°、27.264±0.2°、36.651±0.2°处有吸收峰。

在一种实施例中，本发明所提供的甲磺酸卡莫司他晶型A的粉末X-射线衍射图的衍射峰包括：

更进一步的，本发明所提供的甲磺酸卡莫司他晶型A的粉末X-射线衍射图如图1所示。