[发明专利]一种刺猬通路抑制剂及其制备方法和应用

说明书

本发明涉及了一种化合物，该化合物的结构式如式(1)所示。本发明还提供了制备上述化合物的方法。本发明还提供了上述化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或药物复合物在制备治疗与刺猬通路的激活相关的疾病的药物中的应用。本发明提供的上述化合物能够用于制备治疗与刺猬通路的激活相关的疾病的药物，该化合物尤其能够很好的抑制髓母细胞瘤的生长，可以用于制备治疗髓母细胞瘤相关疾病的药物。

技术领域

本发明涉及一种刺猬通路抑制剂及其制备方法和应用。

背景技术

髓母细胞瘤是儿童最常见的脑肿瘤,大约占儿童肿瘤的30％。髓母细胞瘤是恶性程度最高的颅内肿瘤，主要表现在：生长极其迅速；手术不易全部切除；肿瘤细胞有沿脑脊髓产生播种性种植的倾向。现在通用的治疗方法包括手术、化疗和放射治疗，但是仍然有很多病人死于这种疾病，即使幸存，也会留下各种后遗症，包括认知缺陷和内分泌紊乱，所以人们急切需要提高治疗髓母细胞瘤的策略方法。数据显示，将近30％的髓母细胞瘤患者是由于hedgehog(刺猬)通路的异常激活，hedgehog(刺猬)通路的激活也被发现在其他的恶性肿瘤中，包括基底细胞癌、神经胶质瘤和胰腺癌。在2012年和2015年，维莫德吉和索尼德吉两个hedgehog(刺猬)通路抑制剂分别被FDA批准用于治疗基底细胞癌。

虽然这两个hedgehog(刺猬)抑制剂在初期临床试验阶段显示了较好的抑制髓母细胞瘤的效果，但是很快产生抗药性，更重要的是，这两种抑制剂对于癌细胞和正常细胞没有选择性，导致严重的毒副作用，特别是永久性骨损伤，由于这些原因，这两种药物目前还没有被批准用于髓母细胞瘤的治疗。

发明内容

本发明的目的在于提供一种刺猬通路抑制剂及其制备方法和应用，以解决目前市场上缺少治疗髓母细胞瘤的有效药物的问题，本发明的提供的刺猬通路抑制剂能够用于制备治疗与刺猬通路的激活相关的疾病的药物，该刺猬通路抑制剂尤其能够很好的抑制髓母细胞瘤的生长，可以用于制备治疗髓母细胞瘤相关疾病的药物。

为达到上述目的，本发明提供如下技术方案：

一方面，本发明提供了一种化合物，该化合物的结构式如式(1)所示，

式(1)

另一方面，本发明还提供了一种上述式(1)所示结构的化合物的制备方法，该方法包括：

(1)合成式(3)化合物：式(2)所示的化合物异丁酸乙酯与2，3-二氯丙烯反应，得到式(3)所示的化合物，反应式如下，

(2)合成式(4)化合物：将步骤(1)所得的式(3)所示的化合物与溴进行反应，得到式(4)所示的化合物，反应式如下，

(3)合成式(5)化合物：将步骤(2)所得的式(4)所示的化合物与叔丁基硫醇进行反应，得到式(5)所示的化合物，反应式如下，

(4)合成式(7)化合物：将步骤(3)所得的式(5)所示的化合物与式(6)所示的化合物进行反应，得到式(7)所示的化合物，反应式如下，

(5)合成式(8)化合物：将步骤(4)所得的式(7)所示的化合物与1-溴-2-甲基丙烷进行反应，得到式(8)所示的化合物，反应式如下，

(6)合成式(9)化合物：将步骤(5)所得的式(8)所示的化合物和MeI进行反应，得到式(9)所示的化合物，反应式如下，

(7)合成式(10)化合物：将步骤(6)所得的式(9)所示的化合物的叔丁巯基脱去，得到式(10)所示的化合物，反应式如下，