[发明专利]苯并氮杂䓬衍生物、其制备方法及其在医药上的应用

说明书

本发明涉及苯并氮杂衍生物、其制备方法及其在医药上的应用。具体而言，本发明涉及一种通式(I)所示的新的苯并氮杂衍生物、其制备方法及含有该衍生物的药物组合物以及其作为治疗剂，特别是作为TLR8激动剂的用途，其中通式(I)的各取代基与说明书中的定义相同。

技术领域

本发明属于医药领域，涉及一种通式(I)所示的新的苯并氮杂衍生物、其制备方法及含有该衍生物的药物组合物以及其作为治疗剂，特别是作为TLR8激动剂的用途。

背景技术

Toll样受体(toll-like receptors；TLRs)是参与先天免疫的一类重要受体。TLRs是单体跨膜的非催化性受体，通常在岗哨细胞如巨噬细胞和树突状细胞中表达，可以识别由微生物产生的结构保守的分子。一旦这些微生物突破如皮肤或肠道粘膜的物理屏障，就会被TLRs识别，继而激活免疫细胞应答(Mahla,R S.等人,Front Immunol.4:248(2013))。免疫系统之所以具有广泛识别病原微生物的能力，某种程度上是由于Toll样免疫受体的广泛存在。

在哺乳动物中至少有10种不同的TLRs。一些此类受体的配体和相应的信号级联放大已经被鉴定出。TLR8是TLRs(TLRs 3、7、8和9)亚组的成员，局限于专门识别非己核酸的细胞的内涵体隔室。TLR8在人身上主要通过单核细胞，NK细胞和髓样树突细胞(mDC)表达。TLR8激动剂可以导致各种不同的促炎细胞因子的释放，如IL-6，IL-12，TNF-α和IFN-γ。

TLR8在机体的固有免疫和获得性免疫都起着重要的作用。TLR8激动剂作为免疫调节剂，可以用于各种不同与免疫相关的疾病的治疗，如卵巢癌、黑色素瘤、非小细胞肺癌、肝细胞癌、基底细胞癌(basal cell carcinoma)、肾细胞癌、骨髓瘤、变应性鼻炎、哮喘、慢性阻塞性肺炎(COPD)、溃疡性结肠炎、肝纤维化，HBV、黄病毒科(Flaviviridae)病毒、HCV、HPV、RSV、SARS、HIV或流行性感冒的病毒感染等。

由于TLR8和TLR7高度同源，因此TLR8激动剂在大多数情况下也是TLR7 激动剂。因此TLR8和TLR7的双重激动剂在很多专利里都有报道，如 WO2009111337，WO2011017611，WO2011068233，WO2011139348， WO2012066336，WO2013033345和WO2017046112。TLR8选择性的激动剂报道的比较少，主要有VentiRX公司的VTX-2337(WO2007024612)和Gilead公司的GS-9688(WO2016141092)。所以仍有必要继续研发安全的和治疗上更有效的TLR8 激动剂。

发明内容

本发明的目的在于提供一种通式(I)所示的化合物：

或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式或其可药用的盐，

其中：

R¹选自氢原子、烷基、烷氧基、卤素、卤代烷基、卤代烷氧基、羟基、羟烷基、氰基、氨基、硝基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，其中所述的烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基各自独立地任选被选自卤素、烷基、烷氧基、卤代烷基、羟基、羟烷基、氰基、氨基、硝基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个取代基所取代；

R²和R³相同或不同，且各自独立地选自氢原子、烷基、卤代烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，其中所述的烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基各自独立地任选被选自烷基、烷氧基、卤素、氨基、氰基、硝基、羟基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个取代基所取代。

在本发明一个优选的实施方案中，所述的通式(I)所示的化合物，其中所述的 R¹为烷基，更优选甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、仲丁基或正戊基。