[发明专利]一种氢溴酸依他佐辛手性拆分工艺方法在审
| 申请号： | 201811568902.X | 申请日： | 2018-12-21 |
| 公开（公告）号： | CN109705039A | 公开（公告）日： | 2019-05-03 |
| 发明（设计）人： | 张伟中;王权勇;刘利;孙阳;黄莺 | 申请（专利权）人： | 上海金和生物制药有限公司 |
| 主分类号： | C07D223/14 | 分类号： | C07D223/14 |
| 代理公司： | 上海互顺专利代理事务所(普通合伙) 31332 | 代理人： | 余毅勤 |
| 地址： | 201715 上*** | 国省代码： | 上海;31 |
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| 摘要： | |||
| 搜索关键词： | 手性 氢溴酸依他佐辛 氢溴酸 成盐 苯乙胺衍生物 邻苯二甲酸酐 氯甲酸乙酯 羧酸衍生物 苯甲酸 析出 初始原料 高温高压 目标产品 溶剂体系 乙醇体系 脱脂 蒸馏 剧毒品 目标物 乙醇 底物 加酸 降解 脱去 消旋 酯化 游离 浓缩 生产 | ||
1.一种氢溴酸依他佐辛手性拆分工艺方法，其特征在于：
(1)消旋的依他佐辛为初始原料，经与邻苯二甲酸酐酯化生成依他佐辛羧酸衍生物；
(2)手性胺与中间体酸成盐拆分得到手性的中间体；
(3)手性中间体经酸重新环化，将手性胺分离除去；
(4)手性依他佐辛羧酸衍生物水解得到手性依他佐辛，氢溴酸成盐析出，既得到目标产品氢溴酸依他佐辛。
2.根据权利要求1所述的一种氢溴酸依他佐辛手性拆分工艺方法，其特征在于：所述工艺方法，具体的化学反应合成路线如下：
3.根据权利要求1所述的一种氢溴酸依他佐辛手性拆分工艺方法，其特征在于：步骤(1)，最终成品拆分采用与邻二苯甲酸成酯引入羧酸基团，再使用手性胺基类化合物形成盐，使得目标构型化合物在拆分溶剂体系中析出分离。
4.根据权利要求3所述的一种氢溴酸依他佐辛手性拆分工艺方法，其特征在于：所述拆分溶剂体系是甲苯和正庚烷，其体积比为2:1。
5.根据权利要求1所述的一种氢溴酸依他佐辛手性拆分工艺方法，其特征在于：拆分完成后，采用成盐的形式将添加的辅助试剂分离除去，得到高纯度的目标化合物，拆分后的目标化合物手性纯度达到99％～99.8％以上。
6.根据权利要求1所述的一种氢溴酸依他佐辛手性拆分工艺方法，其特征在于：步骤(4)，氢溴酸加入的量为底物的1.5倍当量，以乙醇做溶剂体系。
7.根据权利要求6所述的一种氢溴酸依他佐辛手性拆分工艺方法，其特征在于：所述溶剂体系中，甲苯和正庚烷的比例为
8.根据权利要求1所述的一种氢溴酸依他佐辛手性拆分工艺方法，其特征在于：步骤(1)的反应温度为22～28℃。
9.根据权利要求1所述的一种氢溴酸依他佐辛手性拆分工艺方法，其特征在于：步骤(2)的反应温度为20～25℃。
10.根据权利要求1所述的一种氢溴酸依他佐辛手性拆分工艺方法，其特征在于：步骤(4)加入活性炭，加热至40～45℃，搅拌0.3～1小时，过滤除去活性炭，取滤液，向滤液中加入48％的HBr(182g)，震荡后0～10℃静置8～12小时。
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