[发明专利]一种氢溴酸依他佐辛手性拆分工艺方法

说明书

一种氢溴酸依他佐辛手性拆分工艺方法，以消旋的依他佐辛为初始原料，经与邻苯二甲酸酐酯化得到依他佐辛羧酸衍生物，后与手性的苯乙胺衍生物成盐而拆分得到手性的中间体，再游离脱去手性、脱脂除去邻二苯甲酸得到手性的依他佐辛，加入氢溴酸成盐，在乙醇体系中析出既得到目标产品氢溴酸依他佐辛。本专利采用最终的化合物拆分，避免从中间体开始拆分，大幅减少使用氯甲酸乙酯这种剧毒品，减少了高温高压的蒸馏操作，对生产人员和环境都是有利。氢溴酸加入的量为底物的1.5倍当量，以乙醇做溶剂体系，加酸后不需要浓缩，避免了高温对产品的破坏，减少高温中目标物的降解而产生杂质，并能改善产品的颜色。

技术领域

本发明涉及一种氢溴酸依他佐辛的工艺方法，具体涉及一种氢溴酸依他佐辛手性拆分工艺方法，具体地说，氢溴酸依他佐辛用于镇痛，尤其是癌痛及手术后疼痛，本发明涉及医药技术领域。

背景技术

氢溴酸依他佐辛又叫镇痛灵，由于氢溴酸依他佐辛对阿片受体有类似于钾激动剂的作用，可影响脑内阿片受体的饱和浓度，所以一般是用于镇痛，是一种氢溴酸依他佐辛手性拆分工艺方法中枢性镇痛药，主要适用于各种癌症和手术后的镇痛，其镇痛效果是喷他佐辛的1～2倍。除此之外，氢溴酸依他佐辛在给药剂量高的情况下与吗啡合用时，能够对吗啡起到拮抗作用。

但是以现有的技术生产产品，得到的最终收率较低，严重浪费原材料；而且标准的产品应为白色结晶或结晶性粉末，目前的技术难以得到颜色外观合格的产品。

氢溴酸依他佐辛最早是由日本研究开发的，并于1987年在日本上市。其中日本公开合成路线的所有申请专利中，JP64061447A(EPO0384917B1) 的合成路线节省了将近50％的合成材料，取得了较好的效果。但是路线中含有的MTN在第一次拆分母液和重结晶母液中无法出去，而且合成也比较困难，导致最终收率还是较低。因此我们公司创新出利用第一次拆分的母液和重结晶母液混合，进行第二次拆分来提高产品收率。

而且从欧洲公开的专利EPO0384917B1合成路线的最后一步与氢溴酸进行脱甲基成盐反应时，我们可以看出氢溴酸与氧气接触时极易被氧化成 Br₂，而且产品中残留的微量Br₂难以除去，导致最后产品呈淡黄色。所以为了得到颜色外观合格的产品，我们公司研发部门经过多次试验研究，发现最后一步在惰性气体的保护下与氢溴酸加热反应，然后加水减压浓缩 3-6次，就可以除去产品中微量的Br₂，得到合格的氢溴酸依他佐辛产品。

深圳万乐药业有限公司在关于氢溴酸依他佐辛的手性拆分上做了研究，其对中间体的拆分工艺中进行了优化，CN101265200A、CN101412680A 和CN104356065A均作了工艺优化的报道，但是从其工艺中不难发现需要反复多次进行拆分和反拆分来提高收率，同时其后的工艺采用的是高温高压蒸馏提高中间体的纯度，以改善后续反应。但是多步骤的高温蒸馏会造成收率偏低、手性纯度受到影响等潜在的风险，而且高温高压操不利于工业化规模化生产。

发明内容

本发明的目的在于，提供一种氢溴酸依他佐辛手性拆分工艺方法，以克服现有技术所存在的上述缺点和不足。

本工艺在中间体合成中不做手性拆分，各步骤中间体的纯度要求不高，不需要多次高温高压蒸馏，同时也不需要多次使用剧毒品氯甲酸乙酯做保护剂，大量节约原辅料，减少能耗，降低了生产中的各种风险。有效的控制生产成本，便于扩大生产规模，更有利于环境友好。

主要研究内容：

研发一种氢溴酸依他佐辛手性拆分工艺方法氢溴酸依他佐辛的手性拆分新工艺路线，并实现规模化生产。一种氢溴酸依他佐辛手性拆分工艺方法，以消旋的依他佐辛为初始原料，经与邻苯二甲酸酐酯化得到依他佐辛羧酸衍生物，后与手性的苯乙胺衍生物成盐而拆分得到手性的中间体，再游离脱去手性、脱脂除去邻二苯甲酸得到手性的依他佐辛，加入氢溴酸成盐，在乙醇体系中析出既得到目标产品氢溴酸依他佐辛。