[发明专利]一种卤代芳烃类化合物的制备方法及其中间体

说明书

本发明公开了一种卤代芳烃类化合物的制备方法及其中间体。本发明公开的一种卤代芳烃类化合物的制备方法及其中间体。该制备方法原料简单易得，所用试剂价格低廉，且收率高，操作简便，适合工业化生产。

技术领域

本发明涉及一种卤代芳烃类化合物的制备方法及其中间体。

背景技术

艾乐替尼(Alectinib)是一种新间变性淋巴瘤激酶(ALK)的抑制剂，用于治疗患有间变性淋巴瘤激酶(ALK)阳性的转移性非小细胞肺癌(NSCLC)的患者。由于艾乐替尼对ALK阳性非小细胞肺癌患者治疗效果优异，2013年6月，FDA授予艾乐替尼用于治疗ALK融合基因阳性且在克唑替尼治疗后仍有进展的非小细胞肺癌患者的突破性疗法认定。2015年1月，FDA又授予艾乐替尼治疗ALK阳性非小细胞肺癌的孤儿药地位，并于2015年12月在美国获批上市。

2-(4-乙基-3-碘苯基)-2-甲基丙酸是制备艾乐替尼的关键中间体，目前文献中对该化合物的制备方法报道较少。

WO2010143664首次报道了2-(4-乙基-3-碘苯基)-2-甲基丙酸的制备方法，以2-(4-溴苯基)-2-甲基丙酸为原料，在醋酸钯催化下与乙烯基三氟硼酸钾反应引入乙烯基，后经过氢化还原，碘代，得到2-(4-乙基-3-碘苯基)-2-甲基丙酸。反应使用的原料价格较贵，并使用了贵金属催化剂，虽然收率较高，但操作复杂，不适合工业化放大。

CN106946650报道了2-(4-乙基-3-碘苯基)-2-甲基丙酸的另一种制备方法，以2-溴-2-甲基丙酸为起始原料，经过取代、重排、碘代及水解反应得到2-(4-乙基-3-碘苯基)-2-甲基丙酸。其中重排步骤的收率较低，制约此方法的工业化应用。

发明内容

本发明所要解决的技术问题是现有的卤代芳烃类化合物制备方法较为单一的缺陷，因此，本发明提供了一种卤代芳烃类化合物的制备方法及其中间体。该制备方法原料简单易得，所用试剂价格低廉，且收率高，操作简便，适合工业化生产。

本发明主要是通过以下技术方案解决上述技术问题的。

本发明提供了一种乙酰苯基丙酸1-苯乙胺盐的处理方法，其包括以下步骤：将乙酰苯基丙酸1-苯乙胺盐和有机溶剂混合，静置，得到固体即可；

所述的有机溶剂为芳烃类溶剂和/或醇类溶剂；所述的乙酰苯基丙酸1-苯乙胺盐包括其中用*标注的碳为S构型或R构型手性碳。

在本发明的一优选实施方案中，所述的乙酰苯基丙酸1-苯乙胺盐的处理方法中，用*标注的碳为R构型手性碳。

在本发明的一优选实施方案中，所述的乙酰苯基丙酸1-苯乙胺盐的处理方法中，所述的乙酰苯基丙酸1-苯乙胺盐可由组成。所述的的摩尔比可为(2～4):1，优选为(2～3):1，更优选为3:1。

所述的乙酰苯基丙酸1-苯乙胺盐的处理方法中，所述的固体为含量大于85％的优选为含量大于90％的(例如含量为93.5％的)。其中所述的固体中的杂质为

所述的乙酰苯基丙酸1-苯乙胺盐的处理方法中，所述的芳烃类溶剂可为本领域该类反应常规的芳烃类溶剂，本发明特别优选为所述的n为0、1、2、3、4、5或6；所述的R为氢、卤素或C_1-3的烷基。所述的卤素为氟、氯、溴或碘，优选为氯。所述的C_1-3的烷基为甲基、乙基、正丙基或异丙基，优选为甲基。所述的芳烃类溶剂优选为甲苯或氯苯。当n为0时，所述的芳烃类溶剂为苯。所述的醇类溶剂可为本领域该类反应常规的醇类溶剂，本发明特别优选为甲醇、乙醇、正丙醇和异丙醇中的一种或多种，进一步优选为异丙醇。