[发明专利]一种药物制剂及其制备方法

说明书

本发明公开了一种药物制剂及其制备方法，所述药物制剂含有3‑甲基‑1‑苯基‑2‑吡唑啉‑5‑酮、3‑丁基‑1(3H)‑异苯并呋喃酮和莰醇，以及药学上可接受的辅料，其剂型为注射液或冻干剂。本发明提供的注射剂能够明显降低3‑甲基‑1‑苯基‑2‑吡唑啉‑5‑酮给药剂量，并且3‑丁基‑1(3H)‑异苯并呋喃酮采用注射的形式给药，与口服相比，能够显著降低给药剂量，减少肝脏代谢负担，具有给药剂量小、性质稳定、肝脏不良反应发生率低等优点。

技术领域

本发明属抗脑血管疾病技术领域，涉及一种药物制剂及其制备方法。

背景技术

3-甲基-1-苯基-2-吡唑啉-5-酮是一种脑保护剂(自由基清除剂)，用于改善急性脑梗塞所致的神经症状、日常生活活动能力和功能障碍。其结构如下所示：

临床研究提示N-乙酰门冬氨酸(NAA)是特异性的存活神经细胞的标志，脑梗塞发病初期含量急剧减少。脑梗塞急性期患者给予3-甲基-1-苯基-2-吡唑啉-5-酮，可抑制梗塞周围局部脑血流量的减少，使发病后第28天脑中NAA含量较甘油对照组明显升高。临床前研究提示，大鼠在缺血/缺血再灌注后静脉给予3-甲基-1-苯基-2-吡唑啉-5-酮，可阻止脑水肿和脑梗塞的进展，并缓解所伴随的神经症状，抑制迟发性神经元死亡。机理研究提示，3-甲基-1-苯基-2-吡唑啉-5-酮可清除自由基，抑制脂质过氧化，从而抑制脑细胞、血管内皮细胞、神经细胞的氧化损伤。

3-丁基-1(3H)-异苯并呋喃酮是芹菜油中的化学成分之一，其主要负责芹菜的香味和味道，研究表明，3-丁基-1(3H)-异苯并呋喃酮可用于治疗高血压，可能具有神经保护作用。其结构如下：

在常温条件下，3-丁基-1(3H)-异苯并呋喃酮不易降解，性质较为稳定，为油状液体。它同时具有多种药理作用，能够全面治疗缺血性脑卒中明显减少梗塞后神经功能缺失、改善患者生活能力状态。由于其以上优点，引起了人们普遍关注。但是在临床使用过程中可引起肝功能异常和消化道反应等不良反应。

莰醇，又名片脑、龙脑香、冰片脑、梅冰等，是由菊科艾纳香茎叶或樟科植物龙脑樟枝叶经水蒸汽蒸馏并重结晶而得。亦有用松节油经一系列化学方法工艺而得。其可用于闭证神昏、用于目赤肿痛，喉痹口疮、用于疮疡肿痛，溃后不敛等。

中华人民共和国《药典》2010年版一部中收录了天然冰片、艾片、合成冰片。天然冰片(又称为梅片)为龙脑香科植物龙脑香Dryobalanops aromatica Gaertn.f树脂的加工品(称为梅片)，主要成分为右旋龙脑((+)-borneo1)，其右旋龙脑含量不少于96％；艾片为菊科植物艾纳香Blumea balsamiferd DC 叶提取物的结晶，主要为左旋龙脑((-)-borneo1)，其左旋龙脑含量以龙脑计不少于85％；合成冰片是以松节油或樟脑为原料经化学方法合成的精制品(又称为机制冰片)，为消旋体，含一定异龙脑 (isoborneo1)，其龙脑含量不少于55％。

莰醇味辛、苦，微寒；归心、肝、肺经；清香宣散，具有开窍醒神，清热散毒，明目退翳的功效，《本草经疏》：“凡中风非外来之风邪，乃因气血虚而病者忌之；小儿吐泻后成惊者为慢脾风，急惊属实热可用，慢惊属虚寒不可用；眼目昏暗属肝肾虚者不宜入点药。”

3-甲基-1-苯基-2-吡唑啉-5-酮具有肝脏毒性，在药品说明书中提示，患者用药后肝脏不良反应超过5％的发生率；3-丁基-1(3H)-异苯并呋喃酮软胶囊口服首过效应明显，绝对生物利用度约6-7％，最大不超过10％，剩下90％均被肝脏代谢，两周的疗程，每天600毫克给药剂量，约550毫克的主药都在肝脏处进行首过分解，无形中增加肝脏负担，引起肝脏损伤从而导致ALT或AST升高。治疗脑缺血及血栓等疾病的药物制剂应能够快速起效，为达到这一治疗目的应该首选注射剂。但是，由于丁苯酞是油性化合物，将其制备成注射剂必须解决其水不溶性问题。

发明内容