[发明专利]3-氨基苯硼酸的合成方法

说明书

本发明公开了3‑氨基苯硼酸的合成方法，属于有机合成领域。采用3‑硝基溴苯与邻苯二酚联硼在钯催化剂下偶联反应，接着加入水进行淬灭，随后加酸将产品成盐进入水层，分出的水层加碱调至近中性，萃取脱溶后得到3‑氨基苯硼酸。该方法操作简单，得到的产品纯度高，适合工业化放大生产。

技术领域

本发明涉及氨基硼酸的合成，尤其是涉及3-氨基苯硼酸的合成方法，属于医药中间体有机硼酸合成技术领域。

背景技术

3-氨基苯硼酸，又称间氨基苯硼酸，作为Suzuki偶联的重要偶联助剂，自从该偶联反应2010年获得诺贝尔化学奖以来，该产品在医药合成以及光电材料应用增长发展迅猛。现有的合成方法，主要包括以下两种方案：

1）EP2801577A1(2014)报道了采用3-氨基溴苯在对甲苯磺酸存在下与二苯甲酮反应，随后采用丁基锂和硼酸三异丙酯反应，处理后得到3-氨基苯硼酸。该方法在百公斤规模原料上进行了放大，放大时采用二苯甲酮首先转变成二苯甲基缩二甲酮，接着与3-溴苯胺进行缩合，得到二苯甲酮保护3-溴苯胺，超低温下与硼酸三异丙酯在丁基锂下一锅法反应，处理后得到3-氨基苯硼酸，两步收率57%。该工艺为相对稳定可靠的生产方式，但反应涉及超低温，对反应设备有一定限制。

2）J. Am. Chem. Soc., 1931, 53, 713报道了采用苯硼酸在尿素存在下与发烟硝酸反应生成3-硝基苯硼酸，接着采用氢氧化铁和氢氧化钡（也有文献采用铁粉或铂碳）还原得到3-氨基苯硼酸。该方法在重复放大至百克以上规模时，硝化反应时产品不可避免地出现碳化，得到黑褐色3-硝基苯硼酸，纯化时颜色仍不能有效去掉，收率不足文献收率一半，而且反应重现性较差。

发明内容

为了克服上述缺陷，本发明公开了3-氨基苯硼酸的合成方法。采用3-硝基溴苯，与邻苯二酚联硼在钯催化剂下偶联反应，随后加入水进行淬灭，随后加酸将产品成盐进入水层，分出的水层加碱调至近中性，萃取脱溶后得到3-氨基苯硼酸。反应方程式如下：

本发明中提供的3-氨基苯硼酸的制备方法，包括如下步骤：

1）偶联反应：3-硝基溴苯与联硼酸邻苯二酚酯在钯催化剂和碱存在下升温反应得到3-硝基苯硼酸邻苯二酚酯。

2）还原反应：将上述反应液，直接加水进行淬灭，淬灭过程中硝基还原，同时酯发生水解得到含有3-氨基苯硼酸反应液。

3）产品纯化：上述反应液加酸，产品成盐进入水层，分出的水层加碱调pH，萃取脱溶后得到3-氨基苯硼酸。

进一步地，在上述技术方案中，第一步中钯催化剂选自PdCl2dppf、PdCl2dppf-CH2Cl2 或Pd(PPh3)4。碱选自碳酸钾、碳酸钠、磷酸钾或醋酸钾等。

进一步地，在上述技术方案中，第一步中钯催化剂、碱、3-硝基溴苯与联硼酸邻苯二酚酯当量比为0.002-0.01：1.5-5：1-1.2：2-4。

进一步地，在上述技术方案中，第一步中偶联反应采用溶剂包括DMSO、DMF、二氧六环、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、乙二醇二甲醚、二乙氧基甲烷、甲苯等。考虑到反应体系放大时后处理的简便性和成本因素，优选溶剂为二氧六环、四氢呋喃、乙二醇二甲醚和甲苯。

进一步地，在上述技术方案中，需要强调的是：联硼酸邻苯二酚酯替换为联硼酸频那醇酯或联硼酸新戊二醇酯时，反应后产品不易水解，需要氧化剂参与下才能将酯转化为硼酸。

在偶联反应进行过程中，体系会转变为黑色至深黑色，反应结束后，加入水后，碱性环境下联硼酸邻苯二酚酯快速水解，转变成四羟基二硼，在碱性条件下产生氢气，硝基直接还原转变成氨基。

进一步地，在上述技术方案中，第三步中酸选自盐酸、硫酸、氢溴酸等，优选为盐酸。碱选自氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾等。优选氢氧化钠。