[发明专利]一种含亲水形式的阿哌沙班药物组合物及其制备方法

说明书

一种含亲水形式的阿哌沙班药物组合物，该组合物包含阿哌沙班、医学上可接受的润湿剂、水溶性辅料、填充剂、崩解剂及润滑剂。制备方法为：首先将润湿剂溶于水中制得溶液，再加入阿哌沙班使其溶解/分散于润湿剂中，获得表面具有亲水性的阿哌沙班溶液/混悬液。再将该溶液/混悬液通过流化床喷雾至水溶性辅料中，获得具有亲水形式的阿哌沙班颗粒，整粒后与填充剂、崩解剂、润滑剂等助剂混合均匀，压片，包衣，即得。本发明制备的亲水形式的阿哌沙班药物组合物，在体外利于阿哌沙班的溶解，改善溶出，同时改善了颗粒流动性和片剂含量均匀度。

技术领域

本发明属于医药技术领域，具体涉及一种含亲水形式阿哌沙班药物组合物及其制备方法。

背景技术

阿哌沙班(Apixaban)化学名称：1-(4-甲氧基苯基)-7-氧代-6-[4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基]-4，5，6，7-四氢-1H-吡唑[3，4-C]吡啶-3-甲酰胺；分子式为C₂₅H₂₅N₅O₄；分子量为459.50。化学结构式如下：

阿哌沙班为新一代口服抗血栓药，具有凝血因子Xa抑制剂用途，将其开发为用于需要使用抗血栓药等多种适应症的口服固体药物制剂。

阿哌沙班的水溶液中溶解度(在所有生理pH范围内)约为40μg/mL，水溶性较差，存在溶解速度慢、体外溶出度低、体内生物利用度低等缺点。因此寻找一种制剂手段来提高阿哌沙班的溶出度迫在眉睫。现有技术主要是将原料药微粉化后采用干法制粒工艺。然而，干法制粒后的颗粒不规整，流动性差，同时辅料的可压缩性能有一定损耗，不利于后续的压片，这些都对生产和质量控制带来挑战。为提高口服生物利用度，已有相关技术报道如下：

CN106420651A公开了一种阿哌沙班片剂，其通过混合压制粉碎技术，使阿哌沙班在不断混合压制粉碎过程中与可溶性辅料融合，在体内溶出时利于阿哌沙班的溶解，提高主药的快速溶出，增加生物利用度，减少了原料药在微粉化过程中的损失。但干法制粒的多次压制粉碎，使得辅料的可压缩性能变差，不利于后续压片，同时工艺过程较繁琐。

WO2017163170A公开了一种阿哌沙班药物组合物，其将粘合剂聚维酮溶解于二氯甲烷中作为粘合剂溶液，再喷雾至内加辅料中湿法制粒，虽然改善了溶出度，但使用了二氯甲烷作为溶剂，也带来新的问题(如溶残的控制、劳动保护及环保要求)。

因此，需要寻找一种简单易行，且适合大生产的阿哌沙班片剂的制备方法，以改善体外溶出度，提高体内生物利用度，确保临床疗效十分必要。

发明内容

本发明提供了一种含亲水形式阿哌沙班药物组合物及其制备方法，在特定溶出条件下(桨法50转/分钟)，生理pH范围内四种介质中30min累积溶出量均≥85％，避免了干法制粒对辅料可压缩性能的消耗、干法制得的颗粒不规整及流动性差等问题，同时可显著改善片剂的含量均匀度，该方法操作简便，工艺步骤短，可控性强，重现性好，利于实现大生产。本发明通过如下技术方案实现：

一种含亲水形式的阿哌沙班药物组合物，该组合物包含活性物质阿哌沙班、医学上可接受的润湿剂、水溶性辅料、填充剂、崩解剂及润滑剂。

所述的含亲水形式的阿哌沙班药物组合物制备方法为：

首先将润湿剂溶于水中制得溶液，再加入阿哌沙班原料药使其溶解/分散于润湿剂中，获得表面具有亲水性的阿哌沙班溶液/混悬液。再将该溶液/混悬液通过流化床喷雾至水溶性辅料中，获得具有亲水形式的阿哌沙班颗粒，整粒后与填充剂、崩解剂、润滑剂等助剂混合均匀，压片，包衣，得阿哌沙班药物组合物。