[发明专利]一种瑞博西尼的制备方法及其产品和用途

说明书

一种瑞博西尼的制备方法，具有以下步骤，1)以4‑(6‑氨基吡啶‑3‑基)哌嗪‑1‑羧酸叔丁酯和2‑氯‑4‑环戊基‑N,N‑二甲基‑7H‑吡咯[2,3‑d]并嘧啶‑6‑甲酰胺为原料，在保护气氛下，以醋酸钯/BINAP为催化剂，碳酸铯为吸酸剂，以4‑甲基‑2‑戊酮为溶剂，反应得到4‑(6‑(7‑环戊基‑6‑(二甲基胺甲酰基)‑7H‑吡咯并[2,3‑d]嘧啶‑2‑基)氨基吡啶‑3‑基)哌嗪‑1‑羧酸叔丁酯)；2)将步骤1)得到的4‑(6‑(7‑环戊基‑6‑(二甲基胺甲酰基)‑7H‑吡咯并[2,3‑d]嘧啶‑2‑基)氨基吡啶‑3‑基)哌嗪‑1‑羧酸叔丁酯)溶于有机溶剂中，室温下滴酸脱除甲酸叔丁酯，分液，水层中加入水溶性有机溶剂，析出固体，经过滤得到瑞博西尼酸盐；3)瑞博西尼酸盐加水溶解，加入吸附剂，过滤，滤液加碱得到瑞博西尼。

技术领域

本发明涉及制药领域，特别涉及一种瑞博西尼的制备方法及其产品和用途。

背景技术

瑞博西尼为瑞士诺华公司研发的一种新型的、具有选择性抑制CDK4/6，恢复细胞周期控制，阻断肿瘤细胞增殖，从而达到治疗乳腺癌的药物。2017年3月，获得美国FDA批准上市，其商品名为Kisqali，化学名称为7-环戊基-2-(5-哌嗪-1-基-吡啶-2-基氨基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-羧酸二甲酰胺。7-环戊基-2-(5-哌嗪-1-基-吡啶-2-基氨基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-羧酸二甲酰胺的化学结构式如下式所示：

发明专利WO2010020675公开了该化合物的合成方法，反应过程如下路线所示：

该路线中反复使用了昂贵的金属清除剂(Si-Thiol functionalized silicagel)，操作复杂，工业化生产成本高。

发明专利CN201510800951公开了该化合物的合成方法，反应过程如下路线所示：

该路线中SM2制备难度较高，且反应为超低温反应，中间体A1的制备需要柱层析纯化，分离纯化困难，工业化难度大。

因此，如何成本低、简单可控的合成高纯度的瑞博西尼，是本领域技术人员亟待解决的问题。

发明内容

本发明的目的是针对现有技术的不足，提供一种瑞博西尼的制备方法，这种制备方法成本低、反应条件温和、操作简单可控，适用于大规模工业化应用。得到的瑞博西尼收率、纯度高，满足企业生产要求。

本发明的技术方案是：一种瑞博西尼的制备方法，具有以下步骤，

1)以4-(6-氨基吡啶-3-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(式1)和2-氯-4-环戊基-N,N-二甲基-7H-吡咯[2,3-d]并嘧啶-6-甲酰胺(式2)为原料，在保护气氛下，以醋酸钯/BINAP为催化剂，碳酸铯为吸酸剂，以4-甲基-2-戊酮为溶剂，反应得到4-(6-(7-环戊基-6-(二甲基胺甲酰基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基吡啶-3-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯)(式3)；

2)将步骤1)得到的4-(6-(7-环戊基-6-(二甲基胺甲酰基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基吡啶-3-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯)(式3)溶于有机溶剂中，室温下滴盐酸脱除甲酸叔丁酯，分液，水层中加入水溶性有机溶剂，析出固体，经过滤得到瑞博西尼酸盐；

3)瑞博西尼酸盐加水溶解，加入吸附剂，过滤，滤液加碱得到瑞博西尼(式4)。

上述制备方法反应式如下：