[发明专利]哌拉西林酸的制备方法

说明书

本发明涉及药物的制备方法技术领域，针对现有制备方法的收率低、产率低的问题，提供了一种哌拉西林酸的制备方法，包括以下步骤：S1、固体光气溶解；S2、双氧哌嗪硅烷化；S3、酰氯化；S4、氨苄西林三水酸溶解；S5、缩合反应；S6、水解反应。通过先将双氧哌嗪硅烷化以及酰氯化以形成哌拉西林酸的侧链，再通过与氨苄西林三水酸缩合形成哌拉西林，同时，在缩合反应中加入稀有金属铂作为催化剂，只需加入微量催化剂即可起良好的催化效果，使得反应速率加快，同时有利于提高缩合反应的纯度和收率，从而有利于提高水解最终所得的哌拉西林酸的收率和纯度。

技术领域

本发明涉及药物的制备方法技术领域，更具体地说，它涉及一种哌拉西林酸的制备方法。

背景技术

哌拉西林的化学名为(2S，5R，6R)-3，3-二甲基-6-((R)-2-(4-乙基-2，3-二氧代-1-哌嗪甲酰胺基)-2-苯乙酰胺基)-7-氧代-4-硫杂-1-氮，是半合成的氨脲苄类抗假单胞菌青霉素，外观为白色结晶性粉末。其结构式如下所示。

哌拉西林对革兰阳性菌的作用与氨苄西林相似，对肠球菌有较好的抗菌作用，对于某些类拟杆菌和羧菌也有一定效果。

哌拉西林的合成工艺中通常采用氨苄西林与4-乙基-2，3-双氧代哌嗪基甲酰氯(简称EDPC)进行酰化反应生成哌拉西林酸，具体反应式如下所示。

但是，采用这种方式制备所得的哌拉西林酸的收率以及纯度均较低，因此，仍有改进的空间。

发明内容

针对现有技术存在的不足，本发明的目的在于提供一种哌拉西林酸的制备方法，具有收率高、产率高的优点。

为实现上述目的，本发明提供了如下技术方案：

一种哌拉西林酸的制备方法，包括以下步骤：

S1、固体光气溶解：将固体光气溶于溶剂中，得第一溶液；

S2、双氧哌嗪硅烷化：将双氧哌嗪溶于溶剂中，加入三甲基氯硅氧烷，发生硅烷化反应，得第一中间体；

S3、酰氯化：将第一溶液压入第一中间体中反应，得第二中间体；

S4、氨苄西林三水酸溶解：将氨苄西林三水酸溶于溶剂中，得第二溶液；

S5、缩合反应：将第二中间体加入至第二溶液中，加入铂作为催化剂，发生缩合反应，得第三中间体；

S6、水解反应:在第三中间体中加入水，在5-10℃的温度条件下发生水解反应，得产物哌拉西林。

采用上述技术方案，通过先将双氧哌嗪硅烷化以及酰氯化以形成哌拉西林酸的侧链，再通过与氨苄西林三水酸缩合形成哌拉西林，同时，在缩合反应中加入稀有金属铂作为催化剂，只需加入微量催化剂即可起良好的催化效果，使得反应速率加快，有利于缩短缩合反应的反应时间，同时有利于提高缩合反应的纯度和收率，使得第三中间体的收率和纯度均提高，进而使得水解反应的反应物的量以及纯度均提高，有利于提高水解最终所得的哌拉西林酸的总收率和纯度。

本发明进一步设置为：还包括以下步骤：

S7、萃取：水解反应后，静置分层，并将有机层转至中转罐中，再往中转罐中加水，搅拌，静置分层，取水层。

采用上述技术方案，通过对有机层进行萃取的操作，有利于溶解在有机层中的产物重新被萃取水层中以收集，有利于减少产物的损失，从而有利于使得反应的总收率提高。

本发明进一步设置为：还包括以下步骤：

S8、结晶：采用盐酸调节pH至1.8-2.2，控制温度为18℃-20℃，取结晶晶体。