[发明专利]一种脂肪酶催化在线合成异丙醇类β-氨基醇衍生物的方法

说明书

本发明公开了一种脂肪酶催化在线合成异丙醇类β‑氨基醇衍生物的方法：以甲醇为反应溶剂，以式1所示的化合物和环氧氯丙烷为原料，以脂肪酶Lipozyme RM IM为催化剂，将原料和反应溶剂置于注射器中，将脂肪酶Lipozyme RM IM均匀填充在微流控通道反应器的反应通道中，在注射泵的推动下使原料和反应溶剂连续通入反应通道器中进行开环反应，所述微流控通道反应器的反应通道内径为0.8～2.4mm，反应通道长为0.5～1.0m；控制开环反应温度为30～50℃，开环反应时间为10～30min，通过产物收集器在线收集反应液，反应液经常规后处理得到异丙醇类β‑氨基醇衍生物。本发明具有反应时间短、选择性高及产率高的优点。

(一)技术领域

本发明涉及一种脂肪酶催化在线合成异丙醇类β-氨基醇衍生物 的方法。

(二)背景技术

β-氨基醇是一种用途广泛的有机合成中间体，被广泛应用于合成 具有生物活性的天然物质、非天然的氨基酸、药物化学、手性助剂和 配体等，在医药化学及生物学占有非常重要的地位，许多临床上广泛 应用的药物，如抗高血压药、抗糖尿病药、抗哮喘药和抗疟疾药等临 床药物中都含有β-氨基醇结构单元。有机物分子中有超过75％的药 物或药物中间体都含有氨基官能团。同时具有氨基和羟基官能团的手 性氨基醇在不对称催化领域显示出良好的手性诱导能力。手性氨基醇 中具有良好配位能力的N原子和O原子，可与多种元素(如B、Li、 Zn等)形成配合物而成为性能优良的手性催化剂，具有很高的立体 选择性和催化活性。因此探索合成β-氨基醇类化合物的绿色合成技 术具有重要的意义。

合成β-氨基醇的常用方法是环氧化合物和芳香胺发生亲核开环 反应，这些方法往往需要大量的胺和较高的反应温度，而高温对一些 敏感性的官能团很不利，将伴随着大量副反应的发生。由于环氧化合 物中存在着环张力和极化的碳氧键，所以很容易发生开环反应，但弱 亲核性的胺和空间位阻大的胺，环氧化合物很难与其发生反应。在这 一转化中，存在着区域选择性、非对映选择性和对映选择性等诸多选 择性问题。传统的合成方法中，环氧化合物和过量的胺在高温下反应， 而高温会导致副反应的发生，同时也限制了一些对高温敏感的底物的 使用，所以需要寻找一些高效和具有良好选择性的催化剂来促进环氧 化合物的亲核开环反应。目前国内对环氧化物开环胺解反应的研究还 处于起步阶段，但国外研究已较多，其应用前景相当广泛。金属卤化 物、金属三氟甲磺酸盐、过渡金属等作为催化剂，被用于催化合成β- 氨基醇。但是这类催化剂的催化体系制备过程复杂，造价昂贵，易流 失，且会产生对环境有害的物质。另有报道使用石墨、蒙脱石-K10 粘土或金属有机骨架来进行反应，但是这些反应存在反应时间长，区 域选择性差等缺点。由此，探索β-氨基醇的绿色合成方法在有机合成 中成为一个热点研究的领域。

酶催化反应由于其高效、绿色及专一性强成为绿色化学研究的一 个重点。酶促反应因反应条件温和，选择性高及产物稳定性好而在工 业生物合成、医疗保健和食品工业等领域得到了广泛的应用。但是酶 促反应存在着溶剂对底物溶解以及溶剂极性对酶活抑制等的制约，反 应时间往往很长(24h～96h)，对特定底物转化率不是很高，因而在传 统酶促反应基础上发展一种基于微流控技术的酶促β-氨基醇类化合 物的合成新技术成为我们的研究目标。

同常规化学反应器相比，微流控反应器具有混合效率高、传质传 热快、参数控制精确、反应选择性高以及安全性好等特点而被广泛应 用于有机合成反应。在连续流动微反应器中，许多反应可以实现微量 反应的条件快速筛选，即使在苛刻的实验条件下也可以进行安全反应， 大幅度节约了反应原料、提高了筛选效率，使之更加贴合绿色化学的 概念。