[发明专利]一种恩杂鲁胺中间体合成方法

说明书

本发明公开了一种恩杂鲁胺中间体合成方法，其特征在于：包括如下步骤：将4‑溴‑2‑氟苯甲酸与氯化亚砜加入到有机溶剂中，抽空换氮气在80‑100摄氏度反应。反应结束后，蒸干溶剂，得到4‑溴‑2‑氟苯甲酰氯，将有机溶剂加入到2‑溴‑4‑氟苯甲酰氯，缓慢加入甲胺水溶液调节反应液pH=8～9继续反应。待反应结束，用有机溶剂萃取，收率有机相，蒸干溶剂得到4‑溴‑2‑氟‑N‑甲基苯甲酰胺。本发明以4‑溴‑2‑氟苯甲酸、2‑氨基异丁酸为原料，在卤化亚铜催化和配体辅助以及缚酸剂的作用下通过取代反应制备，收率为75%，但是通过优化条件，筛选出了更加低廉的乙酰丙酮作为配体，极大的降低了成本。

技术领域

本发明属于恩杂鲁胺中间体2-(3-氟-4-(甲氨基甲酰基)-苯基氨基)-二甲基丙酸合成技术领域，具体为一种恩杂鲁胺中间体合成方法。

背景技术

恩杂鲁胺(enzalutamide)由Medivation公司和安斯泰来(Astellas)公司合作开发用于治疗已扩散或复发的晚期男性去势耐受前列腺癌(castration-resistantprostate cancer)。化合物化学式为4-[3-[4-氰基-3-(三氟甲基)苯基]-5,5-二甲基-4-氧代-2-硫酮-1-咪唑烷基]-2-氟-N-甲基苯甲酰胺。合成Enzalutamide的中间体2-(3-氟-4-(甲氨基甲酰基)-苯基氨基)-二甲基丙酸在此前已有很多专利与文献报道，但是使用了2-乙酰基环己酮作为配体，最终产率为75％左右，且2-乙酰基环己酮比较昂贵，这个对于大规模的工业化有很大的限制。

发明内容

本发明要解决的技术问题是克服现有的缺陷，提供一种恩杂鲁胺中间体合成方法，可以有效解决背景技术中的问题。

为实现上述目的，本发明提供如下技术方案：

一种恩杂鲁胺中间体合成方法，其特征在于：包括如下步骤：

S1:将4-溴-2-氟苯甲酸与氯化亚砜加入到有机溶剂中，抽空换氮气在80-100摄氏度反应。反应结束后，蒸干溶剂，得到4-溴-2-氟苯甲酰氯；

S2:将有机溶剂加入到2-溴-4-氟苯甲酰氯，在冰浴条件下，缓慢加入甲胺水溶液调节反应液pH＝8～9继续反应。待反应结束，用有机溶剂萃取，收率有机相，蒸干溶剂得到4-溴-2-氟-N-甲基苯甲酰胺；

S3:将4-溴-2-氟-N-甲基苯甲酰胺与2-氨基异丁酸溶解于有机溶剂，然后加入催化剂、配体、缚酸剂和水，氮气保护条加下100-120摄氏度反应；

S4:TLC检测，反应结束后，先蒸干有机溶剂，然后在冰浴条件下，用一定浓度的柠檬酸调节pH＝1～2，过滤，干燥滤饼即为目标产品；

作为本发明的一种优选技术方案，所述的有机溶剂是乙酸乙酯、N,N-二甲基甲酰胺(DMF)，1,4-二氧六环、二甲基亚砜、叔丁基甲基醚中的一种。

作为本发明的一种优选技术方案，所述的催化剂为氯化亚铜。

作为本发明的一种优选技术方案，所述的配体为L-脯氨酸、乙酰丙酮、2-乙酰基环己酮、1,3-二苯基-1,3-丙二酮、四甲基庚二酮。

作为本发明的一种优选技术方案，所述的缚酸剂是碳酸钾、碳酸钠、三乙胺中的一种。

作为本发明的一种优选技术方案，所述的萃取溶剂选自二氯甲烷、氯仿、叔丁基甲基醚中的一种。

作为本发明的一种优选技术方案，所述的柠檬酸的浓度为0.1mol/L～5mol/L。

作为本发明的一种优选技术方案，所述的4-溴-2-氟-N-甲基苯甲酰胺:2-氨基异丁酸:催化剂:配体:缚酸剂:水的摩尔比为1:(1～3):(0.1～0.25):(0.2～0.5):(1～3):(0.01～0.03)。