[发明专利]5-氧代六氢咪唑并[1,5-c]噻唑-7-基-6-氧代己酸酯类化合物的制备方法

说明书

本发明公开了一种5‑氧代六氢咪唑并[1,5‑c]噻唑‑7‑基‑6‑氧代己酸酯类化合物的制备方法，包括：(3S,7aR)‑6‑取代苄基‑3‑取代苯基二氢‑3H,5H‑咪唑并[1,5‑c]噻唑‑5,7(6H)‑二酮化合物与羰基保护试剂进行反应，生成(3S,7aR)‑6‑取代苄基‑7,7‑二烷氧基‑3‑取代苯基四氢‑3H,5H‑咪唑并[1,5‑c]噻唑‑5‑酮化合物；得到的产物再与1，2‑双(三甲基硅氧)环己‑1‑烯进行缩合反应，生成所述的5‑氧代六氢咪唑并[1,5‑c]噻唑‑7‑基‑6‑氧代己酸酯类化合物。该制备方法原料易得、副反应少、收率高、对环境友好、无毒性，反应条件温和易控且适合生产。

技术领域

本发明涉及一种医药原料合成领域，具体涉及一种5-氧代六氢咪唑并[1,5-c]噻唑-7-基-6-氧代己酸酯类化合物的制备方法。

背景技术

d-生物素(biotin)又称维生素H、辅酶R，化学名称(3aS,4S,6aR)-六氢-2-氧代-1H-噻吩并[3,4-d]咪唑-4-戊酸，属于水溶性B族维生素，被用作医药和饲料添加剂。d-生物素分布于动物及植物组织中，可以从肝提取物和蛋黄中分离得到，是多种羧化酶辅基的成分，是动植物生长发育的必需物质。d-生物素现在一般采用化学合成法得到。

d-生物素的结构如下：

d-生物素有如下几种合成方法：

陈芬儿等人在《高等学校化学学报》，2001，22(7)，1141-1146中报导了一种d-生物素合成方法：以1,3-二苄基咪唑啉-2-酮-顺-4,5-二羧酸为原料，经顺-1,3-二苄基-四氢-2H-呋喃并[3,4-d]咪唑-2,4,6-三酮等，(3aS,6aR)-1,3-二苄基-四氢-4H-噻吩并[3,4-d]咪唑-2,4(1H)-二酮等，(3aR,8aS,8bS)-1,3-二苄基-2-氧代-十氢咪唑并[4,5-c]噻吩并[1，2-a]锍鎓溴化物、双苄生物素二酯，脱苄基保护、脱羧得到d-生物素产品。此合成路线必须用到硫代乙酸钾等硫化试剂，环保压力很大。

Subhash P.Chavan等人在《Journal of Organic Chemistry》2005,70(5),1901-1903中报导了一种d-生物素合成方法：以半胱氨酸盐酸盐为原料，经(3S,7aR)-6-苄基-7-羟基-3-苯基四氢咪唑并[1,5-c]噻唑-5(3H)-酮与1,2-双(三甲基硅氧)环己烯反应，得到(3S,7aR)-6-苄基-7-(1-羟基-2-氧代环己基)-3-苯基四氢咪唑并[1,5-c]噻唑-5(3H)-酮，用过氧化叔丁醇氧化、酯化得到6-((3S,7aR)-6-苄基-5-氧代-3-苯基四氢咪唑并[1,5-c]噻唑-7-基)-6-氧代己酸甲酯，用锌粉/醋酸还原开环，再用醋酸/哌啶环合得到5-((3aS,6aR)-1,3-二苄基-2-氧代四氢-1H-噻吩并[3,4-d]咪唑-4(2H)-烯基)-戊酸甲酯，再加氢、脱苄基得到d-生物素。该路线要用到过氧化叔丁醇，工业实施危险性大，中间体甲酯化还需要用到危险的重氮甲烷。(3S,7aR)-6-苄基-7-羟基-3-苯基四氢咪唑并[1,5-c]噻唑-5(3H)-酮到6-((3S,7aR)-6-苄基-5-氧代--3-苯基四氢咪唑并[1,5-c]噻唑-7-基)-6-氧代己酸甲酯报导的收率为68.6％。