[发明专利]一种rh-FSH制剂及其制备方法

说明书

本专利提供一种rh‑FSH制剂及其制备方法，在rh‑FSH的冻干配方中加入泊洛沙姆188，辅助冻干，使得整个冻干过程更加容易，制剂冻干后冻形更好；不同于其他种类的药物，本品加入泊洛沙姆188后，复溶速度明显提升，且不溶性颗粒也没有增加，完全符合药典要求；对复溶后的rh‑FSH质量进行了解离亚基、氧化亚基和聚合体的含量检测，试验结果表明，加入泊洛沙姆188后的冻干制剂并没有影响目的蛋白rh‑FSH的质量，不影响目的蛋白rh‑FSH纯度。

技术领域

本发明涉及人类生殖领域，更具体地说，本发明涉及促性腺激素及其制备方法。

背景技术

据世界卫生组织(WHO)报告：全球每7对夫妇中约有1对存在生殖障碍，不孕不育症影响全世界大约10％～15％的人口。我国不孕不育症的发病率呈逐年上升的趋势，而在一些经济发达的沿海地区，由于受环境污染、工作压力等因素的影响，致使不孕不育患者超过20％，特别是在具有代表性的广东地区，10对夫妇中有超过两对半因各种原因而患有不孕不育症。统计显示，在女性不孕症病因中，内分泌功能障碍所致卵泡发育不良综合征占据全部不孕病因的48.42％，居女性不孕症病因首位。

重组人促卵泡激素(rh-FSH)临床主要用于不孕症治疗，目前我国批准的适应症有：用于不排卵(包括多囊卵巢综合征，PCOS)且对枸橼酸克罗米芬治疗无效者；用于辅助生殖技术超促排卵，如体外受精-胚胎移植 (IVF-ET)、配子输卵管内移植(GIFT)及卵胞浆内精子注射(ICSI)，以获得多个卵泡发育。

重组人促卵泡激素(rh-FSH)由默克雪兰诺公司开发，商品名为“果纳芬”，2000年进入国内上市。默克雪兰诺在国内医院销售的促卵泡成熟激素是重组人促卵泡激素α，主要剂型有注射用重组人促卵泡激素(冷冻干燥粉针剂)和重组人促卵泡激素注射液(水剂)两种剂型。在相似国内仿制药中，注射用重组人促卵泡激素(冷冻干燥粉针剂)的制备中，存在冷冻干燥效果较差且冷冻干燥后复溶效果不佳的技术问题^[1]。

为解决如上问题，本专利的试剂加入泊洛沙姆188，泊洛沙姆188具有如下作用，泊洛沙姆188对载药胶束剂的冷冻干燥具有较稳定的保护作用^[2]。以泊洛沙姆188为载体材料，对溶解度较低的白藜芦醇(RES)，制备成的白藜芦醇-P188固体分散剂体(RES-P188-SD)，RES与原料药相比， RES-P188-SD的溶解度提高了近17倍(RES原料药溶解度为0.03mg/ml)^[3]。泊洛沙姆188在低温时为液体，室温或体温状态时为胶体，为即位凝胶，具有靶向作用，并可延长药物的作用时间，具有缓释作用^[4-6]。在注射给药上应用P188的可使疗效延长^[7-9]。降低药物的毒性，及静脉炎发生率等^[10-11]。

本专利在促卵泡激素(RH-FSH)的冻干配方中加入泊洛沙姆188，辅助冻干，使得整个冻干过程更加容易控制，制剂冻干后冻形更好；不同于其他种类的药用辅料，加入泊洛沙姆188后解决制剂复溶困难的问题，本专利加入泊洛沙姆188复溶速度明显提升，且不溶性颗粒也没有增加，完全符合药典要求。

参考文献

[1]徐轩.国产重组人促卵泡激素崭露头角[N].医药经济报,2015-09-09(004).

[2]印娜,秧茂盛.辅料泊洛沙姆407的作用与应用[J].中国当代医药,2018,25(497),10 33-36.

[3]黄海亮,张海涛,赵东永.药用高分子材料泊洛沙姆的研究进展[J].中国继续医学教育,2016,825183-184.

[4]任红暖,王晓丽,陈肖如,陈丽萍,周婷婷,高振珅,宋兴良.白藜芦醇-泊洛沙姆188固体分散体的制备及其性能研究[J].中国药房,2015,26(535),25103-106.