[发明专利]非洛地平制备过程产生的杂质及其制备方法和用途

说明书

本发明提供了一种非洛地平制备过程产生式I结构的杂质，用于分析检测非洛地平的纯度和含量，用于控制原料药及其制剂产品的质量，为广大群众的安全用药提供保障；

技术领域

本发明涉及药物制剂领域，具体涉及一种非洛地平制备过程产生的杂质及其制备方法和用途。

背景技术：

非洛地平(Felodipine，化学名称(±)-2,6-二甲基-4-(2,3-二氯苯基)-1,4-二氢-3,5-吡啶二甲酸甲酯乙酯)，二氢吡啶类钙离子拮抗剂，用于治疗高血压、缺血性心脏病、心力衰竭等病症。制剂产品Plendil(波依定)为非洛地平缓释片剂，由瑞典阿斯利康公司(AstraZeneca，AZ)开发，最早于1987年在丹麦上市，1991年在美国上市，1995年在中国批准上市，用于治疗高血压及心绞痛。

非洛地平的纯度和质量直接影响到药效和人体健康的问题，2017年中国加入ICH(人用药注册技术技术要求国际协调会)，药品生产技术及质量要求与世界并轨，其中杂质研究成为药品安全关注的重点，药物杂质谱研究需要合成或分离出高纯度的杂质化合物，并将杂质化合物作为对照品用于药物质量研究和检测中。因此研究出一种新的杂质或者说新的物质，用于控制原料药及其制剂产品的质量，为广大群众的安全用药提供保障，十分重要。

发明内容：

本发明的目的是提供一种非洛地平制备过程产生的杂质及其制备方法和用途，该制备方法操作简单、适合工业化生产，获得的纯度化合物用于分析检测非洛地平的纯度和含量，用于控制原料药及其制剂产品的质量，为广大群众的安全用药提供保障。

本发明通过下述技术方案解决上述的技术问题：

第一方面，本发明提供了一种非洛地平制备过程产生的杂质，其结构如式I所示：

第二方面，本发明提供了式I结构的杂质的制备方法，包括如下步骤：

步骤S1：将3-氨基巴豆酸乙酯，2,3,-二氯亚苄基乙酰乙酸甲酯置于短链脂肪醇中，在光催化作用下，进行环合加成反应，得到一混合物，其中，环合加成反应的过程如下：

可选地，所述3-氨基巴豆酸乙酯与所述2,3,-二氯亚苄基乙酰乙酸甲酯的摩尔比为1:1-1.5。

进一步地，所述3-氨基巴豆酸乙酯与所述2,3,-二氯亚苄基乙酰乙酸甲酯的摩尔比为1:1.1-1.2。

在本发明的一实施例中，所述3-氨基巴豆酸乙酯与所述2,3,-二氯亚苄基乙酰乙酸甲酯的摩尔比为1:1.1，在本发明的另一实施例中，所述3-氨基巴豆酸乙酯与所述2,3,-二氯亚苄基乙酰乙酸甲酯的摩尔比为1:1.2，在本发明的另一实施例中，所述3-氨基巴豆酸乙酯与所述2,3,-二氯亚苄基乙酰乙酸甲酯的摩尔比为1:1.5。

可选地，所述3-氨基巴豆酸乙酯参考公开号101613280A合成得到中间体化合物。

进一步地，所述3-氨基巴豆酸乙酯的纯度为大于等于99％。

可选地，所述短链脂肪醇为C1-C3饱和一元脂肪醇。

进一步地，所述短链脂肪醇为选自乙醇、正丙醇、异丙醇中的任意一种或上述其任意组合。

在本发明的一实施例中，所述短链脂肪醇为乙醇，在本发明的另一实施例中，所述短链脂肪醇为异丙醇。

可选地，所述环合加成反应的温度为60-70℃。

进一步地，所述环合加成反应的温度为60-65℃。

可选地，通过所述液相色谱检测反应进度，原料基本消失或不再变化时终止反应。

可选地，所述反应时间为3-5小时。