[发明专利]一种2-巯基-5-氰基嘧啶类衍生物及其制备方法和应用

说明书

本发明涉及药物化学技术领域，具体涉及一种2‑巯基‑5‑氰基嘧啶类衍生物及其制备方法和应用。本发明提供的2‑巯基‑5‑氰基嘧啶类衍生物通过与DCN1蛋白结合，从而抑制了DCN1‑UBC12蛋白‑蛋白相互作用。实施例的结果显示，与化合物DI‑591相比，本发明提供的2‑巯基‑5‑氰基嘧啶类衍生物对DCN1‑UBC12蛋白‑蛋白相互作用具有较好的抑制活性。

技术领域

本发明涉及药物化学技术领域，具体涉及一种2-巯基-5-氰基嘧啶类衍生物及其制备方法和应用。

背景技术

肿瘤是一种严重危害人类健康的疾病，目前已经上市的抗肿瘤药物大多含有一定的治疗局限性，比如容易产生耐药性、副作用大、半衰期短、生物利用率低、选择性不好等，因此，开发高效低毒、具有选择性的治疗肿瘤的药物十分迫切。

泛素化修饰通过参与蛋白质翻译后修饰从而调节细胞的多种生命过程。研究表明，泛素化过程异常会引发多种人类疾病，如帕金森病、阿尔茨海默症以及直肠癌、乳腺癌等。与泛素化修饰相类似的Neddylation修饰，是经过一系列酶促反应，来完成蛋白质修饰，进而调节细胞活动。Neddylation过程与肿瘤、免疫系统相关疾病有密切的关系，比如代谢综合征、肝癌、肺癌、胃癌等。在Neddylation调控过程中，其E3连接酶的DCN1在疾病进行发展过程中亦发挥重要的作用。而在结构上，DCN1可与E2偶联酶UBC12形成复合物，进而修饰Neddylation下游底物。因此，设计开发具有高生物活性、高选择性、低毒副作用的DCN1-UBC12蛋白-蛋白相互作用的小分子抑制剂已成为药物研究的热点。

发明内容

本发明的目的在于提供一种2-巯基-5-氰基嘧啶类衍生物及其制备方法和应用，本发明提供的对2-巯基-5-氰基嘧啶类衍生物对DCN1-UBC12蛋白-蛋白相互作用具有较好的抑制活性。

为了实现上述发明目的，本发明提供以下技术方案：

本发明提供了一种2-巯基-5-氰基嘧啶类衍生物，具有式I所示结构：

式I中，R₁为

R₂为

R₃为

优选地，所述2-巯基-5-氰基嘧啶类衍生物包括

本发明提供了上述技术方案所述2-巯基-5-氰基嘧啶类衍生物的制备方法，包括以下步骤：

将氰基乙酸乙酯、硫脲、R₃-CHO、碱试剂和溶剂I混合，进行环合反应，得到具有式Ⅱ所示结构的化合物；

将所述具有式Ⅱ所示结构的化合物、R₁-R₄与溶剂Ⅱ混合，进行取代反应I，得到具有式Ⅲ所示结构的化合物；所述R₁-R₄中R₄包括-Br或-Cl；

将所述具有式Ⅲ所示结构的化合物、三氯氧磷与溶剂Ⅲ混合，进行取代反应Ⅱ，得到具有式IV所示结构的化合物；

将所述具有式IV所示结构的化合物、R₂-H和溶剂IV混合，进行取代反应Ⅲ，得到具有式I所示结构的2-巯基-5-氰基嘧啶类衍生物；

优选地，所述环合反应的温度为0～90℃。

优选地，所述取代反应I的温度为0～60℃。