[发明专利]一种肠道给药载体巯基化海藻酸钙微球及其制备方法

权利要求书

1.一种肠道给药载体巯基化海藻酸钙微球，其特征在于通过乳化法和Ca²⁺交联制备的粒径均一可控、单分散性好、具有良好肠道粘附性和pH响应性的巯基化海藻酸钙微球，具体制备方法如下：

（1）将海藻酸钠和巯基含量为100~800μmol/g的巯基化海藻酸钠按质量比为（1~8）：1均匀混合，然后配制成质量浓度为0.5%~5%的混合水溶液，作为分散相；将油相A和石油醚按体积比为10：（1~7）混合，然后加入占混合油相质量2~15%的表面活性剂，作为连续相；

（2）将1体积份分散相滴加到3~16体积份的连续相中，室温下于200~900rpm乳化45min，接着向上述乳液中加入占海藻酸钠和巯基化海藻酸钠的混合物干重5%~15%的CaCl₂粉末，室温下于100~400rpm继续搅拌0.5~3h以交联固化微球，然后将乳液于1000~4000rpm下离心5~30min收集微球，之后分别用石油醚、异丙醇和去离子水洗涤以去除微球中残余的油相、表面活性剂和交联剂，最后将微球经100~1800目细胞筛筛分，即得到肠道给药载体巯基化海藻酸钙微球；

所述油相A为大豆油、液体石蜡、葵花籽油、花生油、苯甲酸苄酯、苯甲酸乙酯、聚甘油蓖麻醇三酯、单硬脂酸甘油酯中的一种或几种混合物；

所述表面活性剂为山梨醇甘油酸酯、失水山梨醇三油酸酯、失水山梨醇三硬脂酸酯、聚氧乙烯山梨醇六硬脂酸酯、乙二醇脂肪酸酯、聚氧乙烯山梨醇蜂蜡衍生物、丙二醇脂肪酸酯、丙二醇单硬脂酸酯、丙二醇脂肪酸酯、乙二醇脂肪酸酯、失水山梨醇倍半油酸酯、羟基化羊毛酯中的一种或几种混合物。

2.根据权利要求1所述的肠道给药载体巯基化海藻酸钙微球，其特征在于所述巯基化海藻酸钠为L-半胱氨酸-海藻酸钠缀合物、巯基乙酸-海藻酸钠缀合物、N-乙酰半胱氨酸-海藻酸钠缀合物和巯基丙酸-海藻酸钠缀合物中的一种或几种混合物；

所述L-半胱氨酸-海藻酸钠缀合物和N-乙酰半胱氨酸-海藻酸钠缀合物的制备方法如下：配制质量浓度为1%~4%的海藻酸钠水溶液，加入5mL浓度为30~50mM碳二亚胺水溶液并搅拌45min，然后加入0.5~4g L-半胱氨酸或N-乙酰半胱氨酸并混合均匀，用1M盐酸溶液将上述混合溶液pH调节到5，室温下避光搅拌反应3h，于8000~14000kDa透析袋中以1mM盐酸溶液作为透析外液透析两次，再以含1%氯化钠的1mM盐酸溶液作为透析外液透析两次，最后以1mM盐酸溶液作为透析外液透析两次，每次透析时间为12~24h，将透析后所得反应液经冷冻干燥制备得到L-半胱氨酸-海藻酸钠缀合物或N-乙酰半胱氨酸-海藻酸钠缀合物；

所述巯基乙酸-海藻酸钠缀合物和巯基丙酸-海藻酸钠缀合物的制备方法如下：将5~10g海藻酸钠溶于10~50mL水中，然后分别加入3~6g巯基乙酸或巯基丙酸，之后加入2mL浓度为7M的盐酸溶液，于80℃下避光搅拌反应2.5h，之后将所得反应混合物倒入250mL乙醇中，过滤后将沉淀用乙醇洗涤两次，于室温下干燥即制备得到巯基乙酸-海藻酸钠缀合物或巯基丙酸-海藻酸钠缀合物。