[发明专利]一种肠道给药载体巯基化海藻酸钙微球及其制备方法

说明书

本发明涉及一种肠道给药载体巯基化海藻酸钙微球及其制备方法。本方法将海藻酸钠和巯基化海藻酸钠按质量比（1~8）：1混合后配制质量浓度为0.5%~5%的溶液，之后加入含表面活性剂的油相，室温下于200~900rpm乳化45min，加入CaCl₂粉末后于100~400rpm下继续搅拌0.5~3h以交联固化微球，离心破乳、洗涤后将微球筛分即制备得到巯基化海藻酸钙微球。本发明采用乳化法制备的巯基化海藻酸钙微球，其粒径均一可控且单分散性好。本发明制备的巯基化海藻酸钙微球在小肠中具有很强的粘膜粘附性能，可以延长微球在肠道中的停留时间，达到长效给药的效果。因此，本发明制备的巯基化海藻酸钙微球在作为蛋白质、多肽等生物活性药物载药体系以及肠道定向给药领域中具有潜在的市场应用前景。

技术领域

本发明涉及生物医用材料领域，具体涉及一种粒径均一可控、单分散性好且具有良好肠道粘附性和pH响应性的用于肠道给药载体巯基化海藻酸钙微球及其制备方法。

背景技术

随着生物医药技术的迅速发展，蛋白质、多肽和酶等生物活性大分子药物等被用于癌症、心血管等疾病的诊断或治疗。大分子药物常常是通过静脉注射等方式进入人体，这会给病人带来生理上的疼痛和心理上的恐慌。而通过口服等非静脉注射方式会降低药物的生物利用度，这是因为蛋白或多肽类药物经口服后会被胃肠道中的胃蛋白酶和胰蛋白酶等降解而失去活性，因此达不到治疗的效果。此外胃肠道粘膜对药物的粘附性较低，药物经口服后，会快速被肝脏、脾脏降解，因此需要多次给药。

研究表明，具有粘附胃肠道粘膜和单向释放药物性质的给药载体能减少药物在胃肠道中与胃蛋白酶和胰蛋白酶等的接触时间，有效避免了药物的降解。可作为粘膜粘附材料的有卡波姆、壳聚糖、海藻酸钠和聚乙烯醇等天然或合成高分子。相比较而言，海藻酸钠在作为胃肠道给药载体中的应用具有优势。海藻酸钠是从海洋植物如海带、巨藻和马尾藻中提取的天然阴离子多糖，其分子是由β-D-甘露糖醛酸（M单元）和α-L-古罗糖醛酸（G单元）按1-4糖苷键连接。由于具有良好的生物可降解性、生物相容性和在温和条件下迅速成胶的能力，海藻酸钠是一种理想的药物载体。在Cu²⁺、Ca²⁺和Mg²⁺等二价离子存在时，G单元堆积形成交联网络，在胃部等强酸性环境下质子化，处于收缩状态，而在小肠等弱碱性环境下，亲水性增强，链条伸展，故其是一种良好的肠道定向给药载体。但在作为载药体时，海藻酸钠的突释现象过于明显，通过传统乳化法制备的海藻酸钙微球通常在20min内药物就已经释放了80%，导致药物浓度过高，甚至会危害到病人健康。此外，广泛存在于胃肠道细胞上的P-gp转运体是一种药物外排转运蛋白，它使得已经进入细胞的药物又外排出去，从而限制了许多外源药物的口服吸收，降低了药物的生物利用度。

海藻酸钠是通过范德华力、氢键和静电吸引等非共价键作用粘附于小肠粘膜层，因此与共价键相比其粘附性不强。通过在聚合物侧链引入巯基而构建的巯基化合物是一种新型的粘膜粘附聚合物。与其它聚合物不同的是，巯基化合物能通过巯基与小肠黏膜层糖蛋白上富含半胱氨酸区域中的二硫键交换形成新的二硫键，以将化合物牢牢固定在小肠粘膜上。此外，研究表明巯基化合物能有效抑制P-gp转运体的活性，降低P-gp的基因表达。因此，以含有巯基的化合物制备的药物载体能够显著延长药物在肠道中的停留时间，限制P-gp转运体的外排作用，进而增加药物渗透进入血液中的量。

基于此，本发明首先将巯基化海藻酸钠和海藻酸钠均匀混合，然后使用乳化法在Ca²⁺的交联作用下制备用于肠道靶向给药的巯基化海藻酸钙微球。该微球具有粒径均一可控、单分散性好且具有良好肠道粘附性和pH响应性等特点。本发明提供的海藻酸钙微球在作为蛋白质、多肽等生物活性药物载药体系以及肠道定向给药领域中具有潜在的市场应用前景。

发明内容

一种肠道给药载体巯基化海藻酸钙微球，其特征在于通过乳化法和Ca²⁺交联制备的粒径均一可控、单分散性好、具有良好肠道粘附性和pH响应性的巯基化海藻酸钙微球，具体制备方法如下：