[发明专利]一种合成(2S,3S)-3-氨基-二环[2.2.2]辛烷-2-甲酸酯的方法

说明书

本发明公开了一种合成(2S,3S)‑3‑氨基‑二环[2.2.2]辛烷‑2‑甲酸酯的方法；属于医药中间体合成领域。本发明的目的是为了改善(2S,3S)‑3‑氨基‑二环[2.2.2]辛烷‑2‑甲酸酯制备成本较高、物料安全性低、难以生产放大等缺点。本发明方法以乙醛酸酯为起始原料，依次进行Henry反应、消除、关环、还原反应，得到所述中间体。采用本发明合成方法合成(2S,3S)‑3‑氨基‑二环[2.2.2]辛烷‑2‑甲酸酯，采用新颖的工艺路线，收率大于45％，具有路线新颖、反应条件相对温和、成本低廉等特点。

技术领域

本发明属于医药中间体有机化学合成领域，具体涉及一种(2S,3S)-3-氨基-二环[2.2.2]辛烷-2-甲酸酯的新合成方法。

背景技术

(2S,3S)-3-氨基-二环[2.2.2]辛烷-2-甲酸酯是一类合成难度较高的手性小分子。该手性片段出现于一类流感病毒RNA聚合酶抑制剂中，其中最具代表性的为美国Vertex公司研发的Pimodivir(代号VX-787)，已进入临床III期研究阶段。由于该类药物的作用靶点新颖，对解决流感病毒耐药性有着重要意义。

目前这一结构片段的合成路线如下式所示。虽然起始物较为廉价，但这一路线的主要缺陷是(1)、需要用到昂贵的手性有机碱进行去对称化醇解；(2)、需要用到易爆的叠氮化合物，不利于放大生产；(3)、总收率低于20％：

以上提到的缺点是由路线本身决定的。(1)、由于关环反应Diels-Alder反应会保留亲双烯体的立体构型，导致若需要得到反式产物则必须进行构型翻转；(2)、若要将羧酸转变为氨基同时保留立体构型，须使用叠氮磷酸酯进行Curtius重排反应。因此，在不改变合成路线的前提下，很难绕开上述缺陷。

综上所述，制药行业的发展需要(2S,3S)-3-氨基-二环[2.2.2]辛烷-2-甲酸酯这一类医药中间体，然而其工艺路线存在成本较高、物料安全性低、难以生产放大的特点。

发明内容

本发明为改善(2S,3S)-3-氨基-二环[2.2.2]辛烷-2-甲酸酯制备成本较高、物料安全性低、难以生产放大等缺点，提供了一种新的工艺路线。

为解决上述问题，本发明的合成方法是以结构为的乙醛酸酯为起始原料，依次进行Henry反应、消除、关环、还原反应，得到所述化合物；其中R为甲基、乙基、异丙基、正丁基、叔丁基、薄荷基。具体包括以下反应步骤：

步骤(1)、在廉碱的催化下，乙醛酸酯与硝基甲烷通过Henry反应得到α-羟基酯；

步骤(2)、α-羟基酯与MsCl以及碱反应，消除得到(E)-3-硝基-丙烯酸酯亲双烯体；

步骤(3)、在手性催化剂作用下关环，得到(2S,3S)-3-硝基-二环[2.2.2]辛-5-烯-2-甲酸酯；

步骤(4)、通过还原反应，得到产品(2S,3S)-3-氨基-二环[2.2.2]辛烷-2-甲酸酯。具体合成路线如下：

步骤(1)所述的碱廉价易得，可以是二乙胺、三乙胺、二异丙基乙基胺、吡啶、喹啉、三氯化铝、氢氧化钠、氢氧化钾或醋酸钠等，优选为醋酸钠。

步骤(2)所述的碱为三乙胺、二异丙基乙基胺、DBU、LDA、氢氧化钠、叔丁醇钾、正丁基锂或叔丁基锂等，优选为叔丁基锂。

步骤(3)所述的手性催化剂为金属与手性配体络合物，手性配体络合物为Cu/Box或者有机小分子不对称催化剂(如二苯基脯氨醇)；手性酸如酒石酸，优选酒石酸。

步骤(4)所述的还原剂为铁粉、锌粉、硼氢化钠、DIBAL-H、雷尼镍/H₂中的一种，优选为锌粉。