[发明专利]一种盐酸屈他维林中间体的制备新方法

权利要求书

1.一种盐酸屈他维林中间体的制备新方法，其特征在于，步骤如下：

1)以4-溴邻苯二酚(Ⅰ)为原料，在碘乙烷或硫酸二乙酯的作用下，进行乙基化反应，制备1,2-二乙氧基-4-溴苯(Ⅱ)；

2)1,2-二乙氧基-4-溴苯经由Suzuki-Miyaura偶联反应，与溴乙酸乙酯或溴乙酸甲酯反应制得3,4-二乙氧基苯乙酸酯；

3)3,4-二乙氧基苯乙酸酯经水解制得3,4-二乙氧基苯乙酸；

4)3,4-二乙氧基苯乙酸酯与氨制得3,4-二乙氧基苯乙酰胺；

5)3,4-二乙氧基苯乙酰胺经还原制得3,4-二乙氧基苯乙胺；

具体合成路线如下：

其中，步骤1)中，1,2-二乙氧基-4-溴苯(Ⅱ)的制备过程为：以4-溴邻苯二酚(Ⅰ)为原料，乙腈/四氢呋喃为溶剂，碘乙烷/硫酸二乙酯作为乙基化试剂，在碱KOH/NaOH/K₂CO₃/Na₂CO₃的存在下，进行乙基化反应，制备1,2-二乙氧基-4-溴苯(Ⅱ)；

步骤2)中，3,4-二乙氧基苯乙酸酯(Ⅲ或者Ⅳ)的制备过程为：以1,2-二乙氧基-4-溴苯(Ⅱ)为原料，以二氧六环为溶剂，以硼酸三异丙酯或者双联频哪醇硼酸酯为硼酸化试剂，在Pd(dppf)Cl₂、醋酸钾的存在下，进行硼酸化反应，形成3,4-二乙氧基苯硼酸酯的中间体；然后不进行分离，而是直接在原来的反应体系中加入磷酸钾水溶液和溴乙酸乙酯或溴乙酸甲酯继续进行反应，经过“一锅烩”的Suzuki-Miyaura偶联反应制得3,4-二乙氧基苯乙酸乙酯(Ⅲ)或3,4-二乙氧基苯乙酸甲酯(Ⅳ)；

步骤3)中，3,4-二乙氧基苯乙酸(Ⅴ)的制备过程为：以3,4-二乙氧基苯乙酸乙酯(Ⅲ)或3,4-二乙氧基苯乙酸甲酯(Ⅳ)为原料，在LiOH或KOH或NaOH催化下，水解制得3,4-二乙氧基苯乙酸(Ⅴ)；

步骤4)中，3,4-二乙氧基苯乙酰胺(Ⅵ)的制备过程为：3,4-二乙氧基苯乙酸乙酯(Ⅲ)或3,4-二乙氧基苯乙酸甲酯(Ⅳ)以50％羟胺水溶液作为反应试剂和溶剂，进行氨解反应制备3,4-二乙氧基苯乙酰胺(Ⅵ)；

步骤5)中，3,4-二乙氧基苯乙胺(Ⅶ)的制备过程为：3,4-二乙氧基苯乙酰胺(Ⅵ)以四氢呋喃、无水乙醚或异丙醚为反应溶剂，在氢化铝锂的作用下还原制得3,4-二乙氧基苯乙胺(Ⅶ)。

2.一种盐酸屈他维林中间体3,4-二乙氧基苯乙酸的制备新方法，其特征在于，步骤如下：

1)以4-溴邻苯二酚(Ⅰ)为原料，在碘乙烷或硫酸二乙酯的作用下，进行乙基化反应，制备1,2-二乙氧基-4-溴苯(Ⅱ)；

2)1,2-二乙氧基-4-溴苯经由Suzuki-Miyaura偶联反应，与溴乙酸乙酯或溴乙酸甲酯反应制得3,4-二乙氧基苯乙酸酯；

3)3,4-二乙氧基苯乙酸酯经水解制得3,4-二乙氧基苯乙酸；

其中，步骤1)中，1,2-二乙氧基-4-溴苯(Ⅱ)的制备过程为：以4-溴邻苯二酚(Ⅰ)为原料，乙腈/四氢呋喃为溶剂，碘乙烷/硫酸二乙酯作为乙基化试剂，在碱KOH/NaOH/K₂CO₃/Na₂CO₃的存在下，进行乙基化反应，制备1,2-二乙氧基-4-溴苯(Ⅱ)；

步骤2)中，3,4-二乙氧基苯乙酸酯的制备过程为：以1,2-二乙氧基-4-溴苯(Ⅱ)为原料，以二氧六环为溶剂，以硼酸三异丙酯或者双联频哪醇硼酸酯为硼酸化试剂，在Pd(dppf)Cl₂、醋酸钾的存在下，进行硼酸化反应，形成3,4-二乙氧基苯硼酸酯的中间体；然后不进行分离，而是直接在原来的反应体系中加入磷酸钾水溶液和溴乙酸乙酯或溴乙酸甲酯继续进行反应，经过“一锅烩”的Suzuki-Miyaura偶联反应制得3,4-二乙氧基苯乙酸乙酯(Ⅲ)或3,4-二乙氧基苯乙酸甲酯(Ⅳ)；

步骤3)中，3,4-二乙氧基苯乙酸的制备过程为：以3,4-二乙氧基苯乙酸酯为原料，在LiOH或KOH或NaOH催化下，水解制得3,4-二乙氧基苯乙酸(Ⅴ)；

具体合成路线如下：

3.一种盐酸屈他维林中间体3,4-二乙氧基苯乙胺的制备新方法，其特征在于，步骤如下：

1)以4-溴邻苯二酚(Ⅰ)为原料，在碘乙烷或硫酸二乙酯的作用下，进行乙基化反应，制备1,2-二乙氧基-4-溴苯(Ⅱ)；

2)1,2-二乙氧基-4-溴苯经由Suzuki-Miyaura偶联反应，与溴乙酸乙酯或溴乙酸甲酯反应制得3,4-二乙氧基苯乙酸酯；

3)3,4-二乙氧基苯乙酸酯与氨制得3,4-二乙氧基苯乙酰胺；

4)3,4-二乙氧基苯乙酰胺经还原制得3,4-二乙氧基苯乙胺；

其中，步骤1)中，1,2-二乙氧基-4-溴苯(Ⅱ)的制备过程为：以4-溴邻苯二酚(Ⅰ)为原料，乙腈/四氢呋喃为溶剂，碘乙烷/硫酸二乙酯作为乙基化试剂，在碱KOH/NaOH/K₂CO₃/Na₂CO₃的存在下，进行乙基化反应，制备1,2-二乙氧基-4-溴苯(Ⅱ)；

步骤2)中，3,4-二乙氧基苯乙酸酯的制备过程为：以1,2-二乙氧基-4-溴苯(Ⅱ)为原料，以二氧六环为溶剂，以硼酸三异丙酯或者双联频哪醇硼酸酯为硼酸化试剂，在Pd(dppf)Cl₂、醋酸钾的存在下，进行硼酸化反应，形成3,4-二乙氧基苯硼酸酯的中间体；然后不进行分离，而是直接在原来的反应体系中加入磷酸钾水溶液和溴乙酸乙酯或溴乙酸甲酯继续进行反应，经过“一锅烩”的Suzuki-Miyaura偶联反应制得3,4-二乙氧基苯乙酸乙酯(Ⅲ)或3,4-二乙氧基苯乙酸甲酯(Ⅳ)；

步骤3)中，3,4-二乙氧基苯乙酰胺的制备过程为：3,4-二乙氧基苯乙酸乙酯(Ⅲ)或3,4-二乙氧基苯乙酸甲酯(Ⅳ)以50％羟胺水溶液作为反应试剂和溶剂，进行氨解反应制备3,4-二乙氧基苯乙酰胺(Ⅵ)；

步骤5)中，3,4-二乙氧基苯乙胺的制备过程为：3,4-二乙氧基苯乙酰胺(Ⅵ)以四氢呋喃、无水乙醚或异丙醚为反应溶剂，在氢化铝锂的作用下还原制得3,4-二乙氧基苯乙胺(Ⅶ)；

具体合成路线如下：